Vemurafenib维罗非尼抑制剂

　　Vemurafenib (PLX4032; RG7204; RO5185426) 是首创的，有效的 B-RAF 选择性抑制剂，能够抑制 RAFV600E 和 c-RAF-1 的活性，IC50 分别为 31 nM 和 48 nM。Vemurafenib 可以诱导细胞自噬 (autophagy)。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Vemurafenib (PLX4032)可选择性阻断BRAF突变细胞中的RAF/MEK/ERK通路。RG7204在17种黑色素瘤细胞系中表达RAFV600E而不表达BRAFWT的细胞中是一种有效的增殖抑制剂。Vemurafenib (RG7204)在CHL-1细胞中高浓度诱导MEK和ERK磷酸化。EGFR在黑色素瘤细胞中的异位表达足以引起对PLX4032的耐药性。

 

　　体内研究

 

　　Vemurafenib (PLX4032、20、25、75 mg/kg, p.o.)对肿瘤生长具有剂量依赖性抑制作用，较高剂量可导致BRAF突变异种移植物肿瘤消退。RG7204(12.5、25和75 mg/kg, p.o)可显著抑制LOX肿瘤移植小鼠的肿瘤生长并诱导肿瘤消退。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　简单地说，细胞以每孔1000 - 5000个细胞的密度在180 μL的体积中被镀于96孔的微滴板中。对于该检测，Vemurafenib (RG7204)在含有1% DMSO的培养基中以最终检测浓度的10倍制备。细胞镀后24小时，取20 μL适当的稀释液一式两份。按照程序将细胞镀上后6天检测板的增殖情况。

 

　　动物实验

 

　　胸腺裸鼠，13 ~ 14周龄，体重约23 ~ 25克。对于LOX异种移植物，将0.2 mL PBS中的2×106细胞sc注射到右侧。Vemurafenib (RG7204)，配制为MBP，在含有2% Klucel LF的水溶液中以所需浓度悬浮在每个剂量组中，并用稀盐酸调节pH为4。NSC 362856为250毫克胶囊。胶囊被打开并组合成一个散装供应。为了制备原料药，首先将NSC 362856溶解在100% DMSO中，然后用生理盐水稀释，在10% DMSO/90%生理盐水(pH 3.4)中形成最终的乳白色悬浮液。

 

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