MK-2206是Akt抑制剂

　　MK-2206 dihydrochloride （MK-2206 （2HCl）） 是一种具有口服活性的，高效选择性的，变构 Akt 抑制剂，对 Akt1、Akt2 和 Akt3 的 IC50 分别为 8、12 和 65 nM。许多乳腺癌细胞系、PIK3CA 突变体和 PTEN 丢失细胞系对 MK-2206 dihydrochloride 敏感。MK-2206 dihydrochloride 诱导自噬，具有抗癌活性。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　MK-2206 dihydrochloride （0-10 μM；72 和 96 小时） 以剂量和时间依赖性方式，抑制鼻咽癌 （NPC） 细胞系 CNE-1、CNE-2、HONE-1 和 SUNE-1。

 

　　MK-2206 dihydrochloride （0-10 μM；24 和 48 小时） 导致 CNE-2 中 G0/G1 期细胞百分比呈剂量依赖性增加，并伴随 S 期细胞数量减少和 HONE-1 细胞。

 

　　MK-2206 dihydrochloride （0-10 μM；24 小时） 以剂量依赖的方式减弱 PRAS40 和 S6 的磷酸化水平。MK-2206 dihydrochloride 不影响 GSKα/β 和 AKT 的磷酸化。

 

　　MK-2206 dihydrochloride （0-10 μM；24 小时） 剂量依赖性地增加 CNE-2 细胞中 LC3-II 的出现。微管相关蛋白 1 LC3 是一种必需的自噬蛋白。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　细胞增殖试验

 

　　细胞系：NPC细胞系CNE-1、CNE-2、HONE-1和SUNE-1

 

　　浓度：0.08、0.16、0.31、0.63、1.25、2.5、5、10 μM

 

　　潜伏期：72和96小时

 

　　结果：72、96 h时，CNE-1、CNE-2、one -1细胞株的IC50值均为3 ~ 5 μM, SUNE-1细胞株的IC50值均小于1 μM。

 

　　细胞周期分析

 

　　细胞系：cne -2和HONE-1细胞

 

　　浓度：0.625、1.25、2.5、5、10 μM

 

　　潜伏期：24或48小时

 

　　结果：以剂量依赖性方式诱导细胞周期阻滞于G1。

 

　　Western Blot分析

 

　　细胞系：sune -1和CNE-2细胞

 

　　浓度：0.625、1.25、2.5、5、10 μM

 

　　潜伏期：24小时

 

　　结果：抑制AKT下游靶点的磷酸化。

 

　　细胞自噬试验

 

　　细胞系：cne -2细胞

 

　　浓度：0.625、1.25、2.5、5、10 μM

 

　　潜伏期：24小时

 

　　结果：诱导自噬。

 

　　体内研究

 

　　MK-2206 dihydrochloride 二盐酸盐 （MK-2206 dihydrochloride （2HCl）） 剂量 （口服强饲法；480 mg/kg 每周一次和 240 mg/kg 每周三次；持续 2 周） 均可抑制人 CNE-2 异种移植物在裸鼠。在小鼠中未观察到其他明显毒性。

 

　　MK-2206 dihydrochloride 二盐酸盐 （口服；120 mg/kg；隔天；持续 3 周） 显著抑制 3-5 周龄无胸腺裸鼠 GEO 结肠癌细胞的肿瘤生长。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物模型：4 ~ 6周龄CNE-2异种移植雄性BALB/c裸鼠

 

　　剂量：240 mg/kg、480 mg/kg

 

　　给药方式和频次：灌胃；240mg /kg，每周3次；480 mg/kg，每周1次；两周

 

　　结果：两种剂量均抑制人CNE-2异种移植物在裸鼠体内的生长。