BRAF靶点抑制剂中国临床研究现状

　　1.靶点机制

 

　　BRAF 基因位于染色体 7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族成员。BRAF蛋白与 KRAS 蛋白同为 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中上游调节因子，使 MEK 蛋白磷酸化，随后 ERK 蛋白磷酸化，系激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的 BRAF 蛋白增强了激酶的活性，可在体外转化。而其中具有致癌以及治疗价值的是 V600 突变，主要包括 V600E 和 V600K 突变。该位点的突变可引起下游活化致癌，占整体 BRAF 突变的一半。大多数 BRAF 突变的患者既往有吸烟史，病理类型是腺癌。BRAF 突变一般与 EGFR、KRAS 等突变相互独立和排斥，并不同时出现。

 

　　按照作用靶点的不同，BRAF 抑制剂分为多靶点激酶抑制剂和 BRAF V600E（单靶点）抑制剂两类。多靶点激酶抑制剂，如索拉非尼（Sorafenib） 、瑞戈非尼（Regorafenib） 、培唑帕尼（Pazopanib）、ASN-003 和 CEP-32496 等（详见多靶点 TKI 部分），对于包括 BRAF 在内的多种激酶均有抑制作用，具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，属于非特异性 BRAF抑制剂。特异性 BRAF V600E（单靶点）抑制剂，如维莫非尼（Vemurafenib）、达拉菲尼（Dabrafenib）、PLX-8394 和康奈非尼（Encorafenib）等，对 BRAF 尤其是 BRAF V600E 有很高的抑制活性，目前主要获批用于治疗黑色素瘤。

 

　　2.中国临床研究申报现状

 

　　目前国内进行中的 BRAF 抑制剂临床研究共 20 余项。其中Ⅱ期临床研究有 4 项，比如达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF 突变阳性肺癌的研究，DCC-2618 在胃肠道间质瘤患者中的有效性、安全性及 PK 特征的研究， Encorafenib 联合西妥昔单抗治疗 BRAF 突变晚期肠癌的研究等。目前Ⅰ期临床研究共 5 项，如 RX208 在晚期恶性实体肿瘤患者中的Ⅰ期临床研究，TQ-B3233 胶囊Ⅰ期耐受性和药代动力学临床试验，评价单次和重复口服给药的药代动力学和安全性，还有评价 GSK2118436 单药和联合给药的药代动力学和安全性等。

 

　　

 

　　资料来源：DANKNER M, ROSE AAN, RAJKUMAR S,et al. Classifying BRAF alterations in cancer: new rational therapeutic strategies for actionable mutations[J]. Oncogene,2018,37（24）：3183-3199. doi:10.1038/s41388-018-0171-x. Epub 2018 Mar 15. PMID: 29540830.

 

　　3.简评

 

　　BRAF 蛋白是 MAPK/ERK 信号通路中重要的上游调节因子，其 V600E 突变可激活下游 MEK 蛋白，进一步引起肿瘤细胞生长、增殖和侵袭，易发生于结直肠癌、甲状腺癌、黑色素瘤等多个癌种之中，该类患者往往预后较差。虽然第一代 BRAF 抑制剂（Vemurafenib 和 Dabrafenib）在 BRAF V600E 突变的黑色素瘤患者上取得了良好的效果，但是用于其他肿瘤患者的 BRAF V600E 突变（如结直肠肿瘤）效果却不佳，且在一年之内均产生抗药性。因此，BRAF V600E 抑制剂往往要联合 EGFR 单抗或 MEK 抑制剂，才能够有效改善该类患者的生存现状及预后（如 Encorafenib 与西妥昔单抗或 Binimetinib 组合疗法）。新一代的 BRAF 抑制剂（如 PLX-8394、CEP-32496 等），也成为现阶段的研发方向之一。BRAF 作为抗肿瘤治疗中一个热门的分子靶点，尽管目前已有 20 多项临床研究正在进行中，但是其中Ⅱ、Ⅲ期研究仍然较少，高效的靶点抑制剂值得进一步探索。