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Veliparib维利帕尼是一种有效的PARP抑制剂

  Veliparib 维利帕尼(ABT-888) 是一种有效的 PARP 抑制剂,抑制 PARP1 和 PARP2 的 Ki 分别为 5.2 和 2.9 nM。
 
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  PARP酶在修复DNA损伤方面发挥重要作用。前期研究结果显示,抑制PARP1可以增加易感肿瘤细胞的合成致死性以及DNA损伤疗法的活性
 
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  生物活性
 
  体外研究
 
  Veliparib 维利帕尼(ABT-888)也对SIRT2进行了测试,SIRT2是一种同样使用NAD+进行催化的酶,发现它是无活性的(bb0 5000 nM)。Veliparib的受体谱是在浓度为10 μM的74个受体结合试验中确定的。Veliparib仅在人类H1(61%)、人类5-HT1A(91%)和人类5-HT7(84%)位点取代50%或更高的对照特异性结合。三种受体的ic50分别为5.3 μM、1.5 μM和1.2 μM。c-Met敲低细胞显示4.2- (shMet-A);95% CI=4-4.5)或4.6倍(shMet-B;95% CI=4.4-4.8) 60 μM Veliparib 维利帕尼(ABT-888)处理时的生长抑制。38 μM Veliparib处理后,c-Met敲低细胞显示2- (shMet-A);95% CI=1.5-2.5)或1.9倍(shMet-B;95% CI=1.3-2.5)生长抑制。在HaCaT细胞中,Veliparib (ABT-888)处理后6小时,1000?M硫芥(SM)暴露下细胞活力显著提高,而Veliparib在100?M SM暴露下没有保护细胞活力。此外,在SM暴露24 h后,Veliparib的加入不再显示出保护作用。
 
  MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。
 
  体内研究
 
  Veliparib 维利帕尼(ABT-888)是一种有效的PARP抑制剂,具有良好的口服生物利用度,可以在同基因和异种移植肿瘤模型中穿过血脑屏障。在MDA-MB-231异种移植肿瘤模型中,与单独使用相比,联合治疗(AG014699/PF-02341066和Veliparib (ABT-888)/Foretinib)可显著降低肿瘤生长。
 
  MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。
 
  实验参开方法
 
  维利帕尼激酶试验
 
  PARP1酶活性通过使用商业检测试剂盒来测量,除非使用含有野生型PARP1或PARP Y907突变体的细胞裂解液来代替试剂盒中包含的PARP1蛋白。每次反应中加入总裂解液(500 ng)。PARP抑制剂Veliparib (ABT-888)的剂量过程为0.01 ~ 1000 μM。野生型和突变体与底物孵育后,用平板阅读器测定PARP酶活性。
 
  MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。
 
  细胞试验
 
  使用细胞计数试剂盒-8 (CCK-8)定量细胞活力。本试验是基于岛珍岛的高水溶性四氮唑盐。WST-8在细胞中被脱氢酶还原成一种橙色的水溶性甲醛染料。细胞中脱氢酶产生的甲醛染料的量与活细胞的数量成正比。简单地说,将指数生长的HaCaT细胞以10,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。暴露于硫芥(SM)并给予Veliparib后6 h或24 h,加入CCK-8试剂。
 
  MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。
 
  动物实验
 
  老鼠
 
  将MDA-MB-231 (0.5×106)、HCC1937 (2×106)或MCF-7 (5×106)细胞注射到6-8周龄雌性裸(Swiss Nu/Nu)小鼠的乳腺脂肪垫中。将A1034 (0.5×106)细胞注入6-8周龄雌性FVB/NJ小鼠乳腺脂肪垫。将H1993 (0.5×106)细胞皮下注射到6-8周龄雌性裸(Swiss Nu/Nu)小鼠右侧。当肿瘤体积达到50 mm3时,将PF-02341066 (5 mg/kg)和福替尼(5 mg/kg), AG014699 (5 mg/kg)和Veliparib (25 mg/kg)溶解在50 mM醋酸钠水溶液中,pH为4,每周给药5次,单药或联合用药,疗程见图例。在指定时间点测量肿瘤,肿瘤体积计算公式为:π/6×length×width2。对于MDA-MB-231和A1034异种移植小鼠模型,使用IVIS成像系统在治疗前后对小鼠进行成像以评估肿瘤生长情况。小鼠注射100 μL d -荧光素(PBS中15 mg/mL)。
 
  MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

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