Veliparib维利帕尼是一种有效的PARP抑制剂

　　Veliparib 维利帕尼（ABT-888） 是一种有效的 PARP 抑制剂，抑制 PARP1 和 PARP2 的 Ki 分别为 5.2 和 2.9 nM。

 

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　　PARP酶在修复DNA损伤方面发挥重要作用。前期研究结果显示，抑制PARP1可以增加易感肿瘤细胞的合成致死性以及DNA损伤疗法的活性

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Veliparib 维利帕尼（ABT-888）也对SIRT2进行了测试，SIRT2是一种同样使用NAD+进行催化的酶，发现它是无活性的（bb0 5000 nM）。Veliparib的受体谱是在浓度为10 μM的74个受体结合试验中确定的。Veliparib仅在人类H1（61%）、人类5-HT1A（91%）和人类5-HT7（84%）位点取代50%或更高的对照特异性结合。三种受体的ic50分别为5.3 μM、1.5 μM和1.2 μM。c-Met敲低细胞显示4.2- （shMet-A）；95% CI=4-4.5）或4.6倍（shMet-B;95% CI=4.4-4.8） 60 μM Veliparib 维利帕尼（ABT-888）处理时的生长抑制。38 μM Veliparib处理后，c-Met敲低细胞显示2- （shMet-A）；95% CI=1.5-2.5）或1.9倍（shMet-B;95% CI=1.3-2.5）生长抑制。在HaCaT细胞中，Veliparib （ABT-888）处理后6小时，1000?M硫芥（SM）暴露下细胞活力显著提高，而Veliparib在100?M SM暴露下没有保护细胞活力。此外，在SM暴露24 h后，Veliparib的加入不再显示出保护作用。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　Veliparib 维利帕尼（ABT-888）是一种有效的PARP抑制剂，具有良好的口服生物利用度，可以在同基因和异种移植肿瘤模型中穿过血脑屏障。在MDA-MB-231异种移植肿瘤模型中，与单独使用相比，联合治疗（AG014699/PF-02341066和Veliparib （ABT-888）/Foretinib）可显著降低肿瘤生长。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　实验参开方法

 

　　维利帕尼激酶试验

 

　　PARP1酶活性通过使用商业检测试剂盒来测量，除非使用含有野生型PARP1或PARP Y907突变体的细胞裂解液来代替试剂盒中包含的PARP1蛋白。每次反应中加入总裂解液（500 ng）。PARP抑制剂Veliparib （ABT-888）的剂量过程为0.01 ~ 1000 μM。野生型和突变体与底物孵育后，用平板阅读器测定PARP酶活性。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　细胞试验

 

　　使用细胞计数试剂盒-8 （CCK-8）定量细胞活力。本试验是基于岛珍岛的高水溶性四氮唑盐。WST-8在细胞中被脱氢酶还原成一种橙色的水溶性甲醛染料。细胞中脱氢酶产生的甲醛染料的量与活细胞的数量成正比。简单地说，将指数生长的HaCaT细胞以10,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。暴露于硫芥（SM）并给予Veliparib后6 h或24 h，加入CCK-8试剂。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物实验

 

　　老鼠

 

　　将MDA-MB-231 （0.5×106）、HCC1937 （2×106）或MCF-7 （5×106）细胞注射到6-8周龄雌性裸（Swiss Nu/Nu）小鼠的乳腺脂肪垫中。将A1034 （0.5×106）细胞注入6-8周龄雌性FVB/NJ小鼠乳腺脂肪垫。将H1993 （0.5×106）细胞皮下注射到6-8周龄雌性裸（Swiss Nu/Nu）小鼠右侧。当肿瘤体积达到50 mm3时，将PF-02341066 （5 mg/kg）和福替尼（5 mg/kg）， AG014699 （5 mg/kg）和Veliparib （25 mg/kg）溶解在50 mM醋酸钠水溶液中，pH为4，每周给药5次，单药或联合用药，疗程见图例。在指定时间点测量肿瘤，肿瘤体积计算公式为：π/6×length×width2。对于MDA-MB-231和A1034异种移植小鼠模型，使用IVIS成像系统在治疗前后对小鼠进行成像以评估肿瘤生长情况。小鼠注射100 μL d -荧光素（PBS中15 mg/mL）。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。