Abemaciclib能够抑制CDK4/CDK6的活性

　　Abemaciclib （LY2835219） 是具有选择性的 CDK4/6 抑制剂，能够抑制 CDK4/CDK6 的活性，IC50 分别为 2 nM 和 10 nM。

 

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　　LY2835219对MDR细胞中ABCB1或ABCG2表达的影响。Western blot检测0、0.1、0.2和0.4 μM LY2835219刺激MDR细胞48h后ABCB1和ABCG2蛋白表达水平，PCR检测mRNA表达水平（GAPDH为加载对照）。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Abemaciclib抑制头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞的Akt和ERK信号通路，但对mTOR激活无抑制作用，其IC50值在0.5 μM至0.7 μM之间。Abemaciclib对A375R1-4、M14R和SH4R有抑制作用，EC50值在0.3 ~ 0.6 μM之间；Abemaciclib对亲本细胞A375和耐药细胞A375RV1和A375RV2的增殖抑制作用相似，IC50值分别为395,260和463 nM，分别为。Abemaciclib以低纳摩尔效价抑制CDK4和CDK6，抑制Rb磷酸化导致G1阻滞和增殖抑制，其活性对Rb精通细胞具有特异性。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　Abemaciclib （45 mg/kg, p.o）联合RAD001对HNSCC异种移植瘤bb0产生协同抗肿瘤作用。Abemaciclib（45或90 mg/kg, p.o）在A375异种移植物模型中显示出显著的肿瘤生长抑制作用。

 

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　　用DMSO、GW572016或Abemaciclib处理SKBR3、BT474、MDA-MB-453和MDA-MB-361细胞48小时进行Western blot。用DMSO或Abemaciclib （500 nM）预处理MDA-MB-453细胞0、1或7天，然后用Staurosporine （500 nM）处理4小时。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　细胞在96孔板中播种，使其粘附过夜，并用DMSO对照（0.1% v/v）或指定化合物处理72小时。根据制造商的说明，使用细胞计数试剂盒测定细胞活力和增殖。Abemaciclib和mTOR抑制剂之间的相互作用是用CompuSyn来确定的。联合指数（CI）值为1表示药物相互作用为加性相互作用，CI值<1为增效相互作用，CI值为拮抗相互作用。

 

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　　动物实验

 

　　6周龄BALB/c雌性裸鼠皮下注射OSC-19 （1×106）细胞。当肿瘤大小达到约100 mm3时，小鼠按肿瘤大小随机分配，并接受每种治疗。每个治疗组至少5只小鼠。每组小鼠通过每日灌胃给药，分别给药药Abemaciclib （45 mg/kg/d或90 mg/kg/d）、RAD001 （5 mg/kg/d）或两者联合给药。Abemaciclib溶解于1% HEC和20 mM磷酸盐缓冲液（pH2.0）中。每周测量两次肿瘤大小和体重。肿瘤体积计算公式如下：V=（L×W2）/2。第14天最后一次灌胃，第二天处死。切除肿瘤进行免疫印迹和免疫组化。

 

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