Afuresertib hydrochloride

　　Afuresertib hydrochloride （GSK 2110183 hydrochloride） 是一个口服有效的，ATP 竞争性的选择性 pan-Akt 抑制剂，作用于 Akt1/Akt2/Akt3，Ki 值分别为 0.08/2/2.6 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Afuresertib （GSK 2110183）对恶性胸膜间皮瘤（MPM）细胞表现出良好的抑瘤作用。Afuresertib显著增加ac - meso -4和MSTO-211H细胞中caspase-3和caspase-7活性和凋亡细胞数量。Afuresertib强烈抑制G1期的细胞周期。

 

　　Western blotting分析显示Afuresertib增加了p21WAF1/CIP1的表达，降低了Akt的底物磷酸化，包括GSK-3β和FOXO家族蛋白。afuresertib诱导的p21表达通过诱导FOXO活性促进G1期阻滞。福瑞沙替显著增强顺铂诱导的细胞毒性。Afuresertib调节与成纤维细胞核心血清应答相关的E2F1和MYC的表达。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　携带BT474乳腺肿瘤移植瘤的小鼠口服对照剂或GSK2110183 10、30或100 mg/kg，连续21天，TGI分别为8、37和61%。小鼠对GSK2110183的耐受良好，给药5天后体重下降1-3%，并在研究过程中恢复。其他具有Akt通路激活的肿瘤移植模型被进一步探索以证明复合疗效。GSK2110183以10、30和100 mg/kg剂量处理小鼠，SKOV3移植瘤的TGI分别为23、37和97%。

 

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　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　MPM细胞在96孔板中（细胞密度为2.5×103细胞/孔），37°C孵育24 h。接下来，细胞被培养在含有一定量Akt抑制剂的培养基中（如Afuresertib;50、20、10、5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.01 μM）孵育72 h。然后，在每个孔中加入MTT溶液，孵育4 h。最后，用裂解缓冲液（10% SDS, 0.01 mol/L氯化氢）孵育过夜。在550 nm处用SpectraMAX M5分光光度计测量吸光度。

 

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