GNF362是Itpkb抑制剂

　　GNF362 是肌醇三磷酸3'激酶 B （Itpkb） 的选择性，有效且可口服生物利用的抑制剂，IC50为 9 nM。 GNF362 还抑制 Itpka 和 Itpkc，IC50 值分别为 20 nM 和 19 nM。 肌醇三磷酸3'激酶 B （Itpkb） 是一种 Ca2+ 依赖性激酶，其磷酸化 Ins （1,4,5） P3 的 3' 位置，生成肌醇 1,3,4,5-四磷酸 [Ins （1,3,4,5） P4]。

 

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　　生物活性

 

　　体外活性

 

　　GNF362（0-10 mM）阻止Ins（1,3,4,5）P4的产生，增强抗原受体驱动的Ca 2+响应，并以Itpkb依赖性方式导致淋巴细胞活化T细胞凋亡

 

　　GNF362增强抗原受体交联后的SOC反应，在原代B或T淋巴细胞中的EC 50为12 nM

 

　　体内活性

 

　　GNF362（口服； 6或20 mg / kg；每天两次； 21天）显示抗体产生最小阻滞，但在6 mg / kg时显着抑制关节肿胀，在20时减少炎症细胞浸润，关节损伤和蛋白聚糖损失毫克/千克

 

　　动物模型：Lewis大鼠抗原诱发的关节炎（rAIA）模型

 

　　剂量：6或20 mg / kg

 

　　管理：口服给药；6或20毫克/千克； 每天两次； 21天

 

　　结果：在20mg / kg和6mg / kg的GNF362治疗组中，膝关节肿胀分别降低了47％和34％。