Triptolide

    Triptolide是从雷公藤根中提取的二萜类三环氧化物，具有免疫抑制，抗炎和抗增殖作用。 雷公藤内酯是 NF-κB 活化的抑制剂。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    雷公藤内酯醇诱导培养的和原发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）B细胞凋亡。用雷公藤内酯醇处理CD19 + B细胞诱导培养的和原代CLL细胞中细胞凋亡的剂量依赖性增加。雷公藤内酯对高风险（n = 5）和低风险CLL（n = 12）B细胞（10至50nM范围）具有选择性毒性，同时大部分保留正常B细胞??（n = 5）。与热休克诱导的HSP转录的抑制一致，用雷公藤内酯醇治疗可减轻热休克诱导的HSPs表达。雷公藤内酯是一种来自中国植物雷公藤（Tripterygium wilfordii）的天然产物据报道，它在广泛的癌症中表现出抗肿瘤作用。雷公藤内酯以剂量依赖性方式抑制MDM2表达，即使在急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞中跨越20-100nM的低浓度也是如此。雷公藤内酯在具有天然MDM2过表达的所有8种细胞系中表现出强烈的细胞毒活性，IC 50值范围为47至73nM。雷公藤内酯对表达非常低水平的MDM2的EU-4细胞表现出更少的细胞毒性作用，而当MDM2稳定转染时它有效地杀死这些细胞（IC 50值：725nM对88nM）。分化的PC12细胞在10μM的存在下Aβ用不同浓度的雷公藤甲素（0.01，0.1，和1nM）的温育25-3524小时和MTT测定用于检测雷公藤内酯醇的作用。结果显示Aβ25-35可降低细胞活力，当用雷公藤内酯醇处理时，分化的PC12细胞的活力显着增加。结果表明，雷公藤甲素可以减轻由Aβ引起的细胞损伤25-35，这意味着雷公藤甲素具有神经保护作用。

 

    在体内

 

    接受静脉内剂量后，雷公藤内酯（TP）血浆浓度在小鼠中迅速下降。注射2小时后，雷公藤内酯浓度降至低于所有三组的定量下限。在对照组和治疗组之间进行参数比较，以评估P-gp抑制对雷公藤内酯醇暴露和消除的影响。用mdr1a-siRNA处理可以显着增强雷公藤内酯血浆暴露，具有C max从413±74增加到510±94 ng / mL（P <0.05），AUC从103.5±9.6增加到154.3±30.2 ng?h / mL（P <0.05）。在伴随Tariquidar的同时，AUC显着增加，从对照的103.5±9.6到雷公藤内酯+ Tariquidar组的145.9±24.6 ng?h / mL（P <0.05）。因此，小鼠雷公藤内酯的总体清除率显着下降，从对照的9564±1024.2 mL / min / kg降至6576.4±1438.5（P <0.05）和5755.4±1200.1 mL / min / kg（P <0.05）。雷公藤内酯+ Tariquidar和Triptolide + mdr1a-siRNA组分别为。

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    用不同浓度的雷公藤内酯醇处理分化的PC12细胞的活力。在分化的PC12细胞在含有RPMI 1640培养基的96孔板上培养以稳定后，将分化的PC12细胞与不同浓度的雷公藤内酯（0.01,0.1和1nM）一起温育24小时。选择本研究中的浓度。然后通过MTT测定确定细胞活力。每个条件和实验重复三次。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    小鼠

 

    使用雄性BALB / C小鼠（重量，18-22g）。对雷公藤内酯醇（TP）血浆动力学研究和毒理学评价，将小鼠分为4组（每组n = 5），采集血液和组织样本：（1）正常+生理盐水组; （2）1.0mg / kg雷公藤内酯醇+ 15nmol阴性对照（NC）siRNA-siRNA组; （3）1.0 mg / kg雷公藤内酯醇+ 15 nmol mdr1a-siRNA组; （4）1.0 mg / kg雷公藤内酯+ 10 mg / kg Tariquidar组。为了避免由药物吸收或可能的肠道首过效应引起的并发症，将雷公藤内酯和抑制剂静脉内给予小鼠。在雷公藤内酯剂量给药前2天，siRNA组静脉内注射NC-siRNA或mdr1a-siRNA。对于雷公藤内酯+ Tariquidar组，在雷公藤内酯注射前20分钟给小鼠接受静脉内Tariquidar剂量。在2,5,10,15,30收集血液样本，雷公藤内酯给药后60和120分钟。为了评估雷公藤内酯的肝脏暴露，在给药后5,30,60和120分钟从另一组小鼠收集肝组织样品。本实验设计了三个雷公藤内酯醇组，包括Triptolide + NC-siRNA组，Triptolide + mdr1a-siRNA组和Triptolide + Tariquidar组。称重肝组织样品，然后在10体积（w：v）的冰冷盐水中匀浆。通过验证的LC-MS / MS方法测量血浆和肝组织中雷公藤内酯的浓度。雷公藤内酯+ mdr1a-siRNA组和雷公藤内酯+ Tariquidar组。称重肝组织样品，然后在10体积（w：v）的冰冷盐水中匀浆。通过验证的LC-MS / MS方法测量血浆和肝组织中雷公藤内酯的浓度。雷公藤内酯+ mdr1a-siRNA组和雷公藤内酯+ Tariquidar组。称重肝组织样品，然后在10体积（w：v）的冰冷盐水中匀浆。通过验证的LC-MS / MS方法测量血浆和肝组织中雷公藤内酯的浓度。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。