Marimastat是MMPs抑制剂

    Marimastat 是一种广谱的 MMPs 抑制剂，抑制MMP-9，MMP-1，MMP-2，MMP-14 和 MMP-7的 IC50 值分别为 3，5，6，9 和13nM。

 

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    Marimastat的生物活性

 

    体外

 

    Cyclam-marimastat偶联物及其金属配合物对MMP-1的效力略有降低，但对MMP-3的抑制活性基本相同。Marimastat（1μM）显示抑制血管生长，并选择性地影响血管生成。

 

    体内

 

    与仅接受放化疗的动物相比，接受化放疗+ marimastat（8.7mg / kg）的动物具有统计学上显着的延迟生长。Marimastat可与化学疗法和放射疗法联合使用以抑制肿瘤生长

 

    Marimastat的实验参考方法

 

    激酶测定

 

    化合物1,2,7-9和11-16与不同浓度（0-10μM）的MMP-1或MMP-3（10 nM）在Tris-HCl（50 mM，pH 7.5）的混合物中预孵育），NaCl（150mM），CaCl 2（10mM），NaN 3（0.02％）和Brij-35（0.05％）在37℃下1小时。使用荧光MMP底物（2μM）通过荧光板读数器上的荧光增加（在393nm处发射和在325nm激发）测量残余活性。数据拟合紧密结合抑制剂方程：v = [（EI-k + [（EIk）2 + 4Ek] 1/2）/（2E）]，其中v是反应速度，E是酶浓度，I是最初的抑制剂浓度，k是表观抑制常数，使用Prism软件。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    使用具有2mm 2的套管针接种3个月大的雌性裸鼠在侧腹皮下建立SCC-1组织。一旦肿瘤直径为5-6mm，就开始治疗。将小鼠随机分成8只小鼠组以接受不同的治疗：

 

    （1）对照，（2）单独的marimastat，（3）顺铂+放射组合和（4）marimastat +顺铂+放射组合。所有动物都接受含有二甲基亚砜（DMSO）的14天渗透泵作为泵和载体的对照。用marimastat处理的动物接受含有200μL蛋白质组合物与DMSO的相同渗透泵，在处理开始后10天产生8.7mg / kg的日剂量。铅屏蔽动物接触8 Gy 60Co辐射到暴露的肿瘤，在第8,12,16和20天分为4个部分。选择8 Gy的剂量，因为7.5 Gy（7，在先前的实验中已经显示500rad）抑制肿瘤生长而不是治疗剂量。在每个辐射部分之前1小时，动物接受4次腹膜内剂量的顺铂（3mg / kg）。每两周测量肿瘤32天。使用小鼠体重监测潜在的治疗毒性。在每个处理组中测定肿瘤大小（表面积等于两个最大直径的乘积）和回归率。32天后，收获肿瘤用于免疫组织化学。选择第32天是由于对照组动物的死亡和显示出疾病临床症状的动物的安乐死，以允许对从存活动物获得的数据进行统计分析。每两周测量肿瘤32天。使用小鼠体重监测潜在的治疗毒性。在每个处理组中测定肿瘤大小（表面积等于两个最大直径的乘积）和回归率。32天后，收获肿瘤用于免疫组织化学。选择第32天是由于对照组动物的死亡和显示出疾病临床症状的动物的安乐死，以允许对从存活动物获得的数据进行统计分析。每两周测量肿瘤32天。使用小鼠体重监测潜在的治疗毒性。在每个处理组中测定肿瘤大小（表面积等于两个最大直径的乘积）和回归率。32天后，收获肿瘤用于免疫组织化学。选择第32天是由于对照组动物的死亡和显示出疾病临床症状的动物的安乐死，以允许对从存活动物获得的数据进行统计分析。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。