Lenalidomide (CC-5013) 是一种免疫调节剂
2025-09-04 
MCE
Lenalidomide (CC-5013) 是 Thalidomide 的衍生物，也是一种具有口服活性免疫调节剂，以分子胶的方式作用。Lenalidomide (CC-5013) 是一种泛素 E3 连接酶 cereblon (CRBN) 的配体，可通过 CRBN-CRL4 泛素连接酶对两种淋巴转录因子 IKZF1 和 IKZF3 进行选择性泛素化和降解。Lenalidomide (CC-5013) 特别地抑制成熟 B 细胞淋巴瘤 (包括多发性骨髓瘤) 的生长，并诱导 T 细胞释放白细胞介素-2 (IL-2)。
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体外研究：
来那度胺能有效刺激T细胞增殖和IFN-γ和IL-2的产生。来那度胺已被证明可以抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12的产生，并提高人外周血单个核细胞抗炎细胞因子IL-10的产生。来那度胺直接下调IL-6的产生，也通过抑制多发性骨髓瘤（MM）细胞和骨髓基质细胞（BMSC）的相互作用，从而增强骨髓瘤细胞的凋亡[2]。与沙利度胺、来那度胺和泊马度胺观察到与CRBN-DB1复合物的剂量依赖性相互作用，IC50值分别为~30μM、~3μM和~3μM。在0.01至10μM的剂量反应范围内，这些CRBN表达降低的细胞（U266-CRBN60和U266-CRN75）对来那度铵的抗增殖作用的反应比亲本细胞低[3]。来那度胺是一种沙利度胺类似物，在人类E3泛素连接酶脑白蛋白和CKIα之间起分子胶的作用，已被证明可以诱导这种激酶的泛素化和降解，从而可能通过p53激活杀死白血病细胞[5]。
体内研究
通过静脉注射（IV）、腹腔注射（IP）和口服（PO）给药途径，来那度胺的毒性剂量分别高达15、22.5和45 mg/kg。受限于我们的磷酸盐缓冲液（PBS）给药载体中的溶解度，这些最大可达到的来那度胺剂量耐受性良好，除了一例小鼠（共四只给药小鼠）在静脉注射15 mg/kg剂量时死亡。值得注意的是，在本研究中，静脉注射15 mg/kg（n=3）或10 mg/kg（n=45）剂量，或通过静脉注射、腹腔注射和口服给药途径的任何其他剂量水平，均未观察到其他毒性[4]。
参考文献
[1]. Krönke J, et al. Lenalidomide induces degradation of IKZF1 and IKZF3. Oncoimmunology. 2014 Jul 3;3(7):e941742.
[2]. Kotla V, et al. Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies. J Hematol Oncol. 2009 Aug 12;2:36.
[3]. Lopez-Girona A, et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory and antiproliferative activities of lenalidomide and pomalidomide. Leukemia. 2012 Nov;26(11):2326-35.
[4]. Rozewski DM, et al. Pharmacokinetics and tissue disposition of lenalidomide in mice. AAPS J. 2012 Dec;14(4):872-82.
[5]. Minzel W, et al. Small Molecules Co-targeting CKIα and the Transcriptional Kinases CDK7/9 Control AML in Preclinical Models. Cell. 2018 Sep 20;175(1):171-185.e25.
[6]. Nagashima, Takeyuki, et al. PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING BICYCLIC NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENT. Patent. 20170360780A1.
[7]. Omran A, et al. Effects of MRP8, LPS, and lenalidomide on the expressions of TNF-α , brain-enriched, and inflammation-related microRNAs in the primary astrocyte culture. ScientificWorldJournal. 2013 Sep 21;2013:208309.
