Calicheamicin

    Calicheamicin 是一种有效的细胞毒性试剂,可引起DNA双链断裂。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    通过hE22赖氨酸残基与AcButDMH-N-Ac-加利车霉素-γ1接头 - 有效负载的缀合产生PF-06647263（抗EFNA4-ADC），平均药物与抗体比（DAR）为4.6。PF-06647263引发抗原和浓度依赖性细胞毒性，因为暴露于PF-06647263 96小时导致细胞死亡（EC 50 =约1ng / mL）。CMC-544由与加利车霉素连接的人源化CD22Ab组成，在体外小儿原代B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）细胞中有效。CMC-544以剂量和时间依赖性方式诱导各种ALL细胞系中的细胞死亡，IC 50值范围为0.15至4.9ng / mL。CMC-544（10 ng / mL）在原发性BCP-ALL细胞中有效且特异。在CMC-544处理的细胞中，CD22的水平相对于G5 / 44处理的细胞的水平降低并且继续降低。

 

    体内

 

    包含与DNA损伤剂卡奇霉素缀合的人源化抗EFNA4单克隆抗体的ADC在体内在TNBC和卵巢癌PDX中实现持续的肿瘤消退。PF-06647263（0.27,0.36mg / kg）导致TNBC异种移植物中显着的肿瘤消退。

 

    Calicheamicin的实验参考方法

 

    细胞分析

 

    在CMC-544或G5 / 44存在下以类似方式研究CDC效应的增强。具体地，将细胞与或不与CMC-544（5ng / mL calichemicin DMH）或G5 / 44在37℃温育2小时后，将它们洗涤三次以除去未结合的抗体。与CMC-544孵育之前细胞的存活率为99.8％。将细胞在不含CMC-544-和无利妥昔单抗的培养基中于37℃再培养0-48小时后，分析CDC。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    基于可用小鼠的数量，将携带肿瘤的小鼠（140-180mm 3）的组群随机分成6至10的研究组。IDBS电子笔记本统计软件包Biobook用于自动化动物随机化。通过腹膜内注射（或静脉内注射144580）给动物每周两次，用ADC进行4个周期，或者每周一次进行2个周期，其中1.5mg / kg多柔比星用于乳腺PDX肿瘤或5mg / kg顺铂用于卵巢PDX。遵循研究组，直到个体小鼠或整个群组测量值达到1,200mm 3，此时表示牺牲。肿瘤消退定义为给药后平均肿瘤体积的减少。在肿瘤消退的情况下，进展时间（TTP）被确定为第一剂量与回归后平均肿瘤体积显着增加（再生）的时间之间的天数。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。