Remodelin抑制剂

　　Remodelin是一种具有口服活性的乙酰基转移酶 NAT10 的选择性抑制剂。Remodelin 抑制前列腺癌细胞中 NAT10 活性，减缓 DNA 复制，抑制细胞生长。Remodelin 在异种移植模型中抑制前列腺癌和肝细胞性肝癌的生长，并能延长早年衰老综合症鼠模型的健康寿命。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Remodelin (10-40 μM，1-7 天) 在 AR 阳性和 AR 阴性前列腺癌细胞中以剂量依赖性方式抑制 NAT10 活性和细胞增殖[2]。

 

　　Remodelin (20 μM，24 小时) 抑制前列腺癌细胞中的 NAT10 并减慢 DNA 复制[2]。

 

　　Remodelin (1 μM，7 天) 减少 LmnaG609G/G609G 成纤维细胞核形态缺陷并增加基因组稳定性[3]。

 

　　细胞增殖测定[2]

 

　　细胞系：前列腺癌细胞系 VCaP、PC3 和 DU145

 

　　浓度：0, 10, 20, 40 μM

 

　　培养时间：1、2、7 天

 

　　结果：抑制 NAT10 并抑制了 AR 阳性和 AR 阴性前列腺癌细胞的生长。

 

　　与对照组相比，随着时间的推移，细胞增殖活性显著下降。

 

　　以剂量依赖的方式降低了克隆形成能力。

 

　　体内研究

 

　　Remodelin (2 或 20 mg/kg，腹腔注射，每两天一次，持续 4 周) 显著降低肿瘤异种移植裸鼠模型中 AR 阴性前列腺癌的生长[2]。

 

　　Remodelin (100 mg/kg，口服) 在 LmnaG609G/G609G 小鼠早年衰老综合症 (HGPS) 模型中抑制 NAT10 并显著延长健康寿命[3]。

 

　　Remodelin (5 mg/kg，口服) 显示在小鼠中 T1/2 为 1.81 小时，口服生物利用度 (F%) 为 43.5%[3]。

 

　　Remodelin在小鼠中的药代动力学参数[1]

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物模型：裸鼠BALB/c nu/nu小鼠中的PC-3细胞肿瘤异种移植模型[2]

 

　　剂量：2或20 mg/kg

 

　　给药方式：腹腔注射（i.p.），每两天一次，持续4周

 

　　结果：显著减少了AR阴性前列腺癌肿瘤的生长。

 

　　在高剂量组，终点时异种移植肿瘤的重量明显小于低剂量组。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Larrieu D, et al. Chemical inhibition of NAT10 corrects defects of laminopathic cells. Science. 2014 May 2;344(6183):527-32.

 

　　[2]. Ma N, et.al. Inhibition of N-Acetyltransferase 10 Suppresses the Progression of Prostate Cancer through Regulation of DNA Replication. Int J Mol Sci. 2022 Jun 12;23(12):6573.

 

　　[3]. Balmus G, et.al. Targeting of NAT10 enhances healthspan in a mouse model of human accelerated aging syndrome. Nat Commun. 2018 Apr 27;9(1):1700.