MRTX1133是炔烃类KRAS G12D抑制剂

　　MRTX1133 是一种非共价、强效和选择性的炔烃类 KRAS G12D 抑制剂。MRTX1133 以最佳方式填充开关 II 口袋，并延伸三个取代基以与蛋白质良好地相互作用，对 KRAS G12D 的 KD 为 0.2 pM。MRTX1133 阻止 SOS1 催化的核苷酸交换和/或KRAS G12D/GTP/RAF1 复合物的形成，从而抑制突变体 KRAS 依赖性信号转导。MRTX1133 选择性抑制 KRAS G12D 突变体肿瘤细胞，但不抑制 KRAS 野生型细胞。MRTX1133 在细胞实验中具有一位数纳摩尔活性，在含有 KRAS G12D 突变的肿瘤模型中具有显著的体内疗效。

 

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　　MRTX1133的生物活性

 

　　体外研究

 

　　MRTX1133 抑制 AGS 细胞系中的 ERK 磷酸化，IC50 范围为 1-10 nM（AsPC-1、Panc 04.03、Panc 02.03、SW1990、GP2D、Suit2、A427、SNU1033 和 HPAC 细胞）。在 2D 活力测定中，MRTX1133 对 AGS 细胞 (KRAS G12D) 的 IC50 为 6 nM，同时对 MKN1 表现出 500 倍以上的选择性，MKN1 是一种依赖 KRAS 生长和存活的细胞系，因为野生型 KRAS[1] 会扩增。

 

　　体内研究

 

　　MRTX1133 在 KRAS G12D 突变异种移植小鼠肿瘤模型中表现出有效[1]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些仅供参考。

 

　　动物模型：6-8周龄，雌性，无胸腺裸鼠-Foxn1nu（Panc 04.03模型）[1]

 

　　剂量：3, 10 或 30 mg/kg

 

　　给药方式：腹腔注射；每天两次，持续28天

 

　　结果：在该模型中进行的抗肿瘤疗效研究显示，MRTX1133具有剂量依赖性的抗肿瘤活性，在3 mg/kg BID（腹腔注射）时观察到94%的生长抑制，而在10 mg/kg和30 mg/kg BID（腹腔注射）时分别观察到肿瘤缩小率为-62%和-73%。

 

　　MRTX1133抑制剂的溶解性数据

 

　　动物实验：

 

　　请根据您的 实验动物和给药方式 选择适当的溶解方案。

 

　　以下溶解方案都请先按照 In Vitro 方式配制澄清的储备液，再依次添加助溶剂：

 

　　——为保证实验结果的可靠性，澄清的储备液可以根据储存条件，适当保存；体内实验的工作液，建议您现用现配，当天使用；  推荐阅读：Sotorasib中文名索托拉西布

 

　　以下溶剂前显示的百分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过加热和/或超声的方式助溶

 

　　方案 一

 

　　请依序添加每种溶剂： 10% DMSO  →  90% (20% SBE-β-CD in Saline)

 

　　Solubility: 3.5 mg/mL (5.83 mM); 悬浊液; 超声助溶

 

　　此方案可获得 3.5 mg/mL的均匀悬浊液，悬浊液可用于口服和腹腔注射。

 

　　以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 35.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL 20% 的 SBE-β-CD 生理盐水水溶液 中，混合均匀。

 

　　2 g SBE-β-CD（磺丁基醚 β-环糊精）粉末定容于 10 mL 的生理盐水中，完全溶解至澄清透明。

 

　　方案 二

 

　　请依序添加每种溶剂： 10% DMSO  →  40% PEG300  →  5% Tween-80  →  45% Saline

 

　　Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (4.16 mM); 澄清溶液

 

　　此方案可获得 ≥ 2.5 mg/mL（饱和度未知）的澄清溶液。

 

　　以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀；再向上述体系中加入 50 μL Tween-80，混合均匀；然后再继续加入 450 μL 生理盐水 定容至 1 mL。

 

　　生理盐水的配制：将 0.9 g 氯化钠，溶解于 ddH₂O 并定容至 100 mL，可以得到澄清透明的生理盐水溶液。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor [published online ahead of print, 2021 Dec 10]. J Med Chem. 2021;10.1021/acs.jmedchem.1c01688.