RLY-2608(rly2608)抑制剂

　　RLY-2608(rly2608) 是具有口服活性的首个 PI3Ka 选择性变构抑制剂，具备抗肿瘤活性。RLY-2608 在 PIK3CA 突变的人源移植小鼠模型中能够抑制肿瘤生长，对胰岛素的影响极小。

 

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　　rly2608抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　RLY-2608 (1 nM-100 μM, 5 天) 抑制 PIK3CA 突变癌细胞系中增殖和磷酸化 AKT (pAKT)，与热点突变无关[2]。

 

　　体内研究

 

　　RLY-2608 (25-100 mg/kg，口服，每天两次，持续 50 天) 在肿瘤异种移植小鼠模型中抑制肿瘤生长，同时对胰岛素水平的影响较小[1]。

 

　　RLY-2608 (12.5-100 mg/kg，口服，单次剂量, 连续4天) 在携带 HSC-2 肿瘤的 Balb/c 裸鼠中展示了强效的肿瘤生长抑制效果[2]。

 

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　　动物模型：肿瘤异种移植小鼠模型[1]

 

　　剂量：25-100 mg/kg

 

　　给药方式：口服，每天两次，持续50天

 

　　结果：在肿瘤异种移植小鼠模型中增强了肿瘤回退。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Andreas Varkaris, et al. Discovery and clinical proof-of-concept of RLY-2608, a first-in-class mutant-selective allosteric PI3Ka inhibitor that decouples anti-tumor activity from hyperinsulinemia. Cancer Discov. 2023 Nov 2.

 

　　[2]. Pazolli E, et al. RLY-2608: the first allosteric mutant-and isoform-selective inhibitor of PI3Kα, is efficacious as a single agent and drives regressions in combination with standard of care therapies in PIK3CA mutant breast cancer models[J]. Cancer Res., 2022, 82.