BET抑制剂I-BET151的小鼠用量

　　I-BET151 (GSK1210151A) 是一种 BET 溴结构域 (BET bromodomain) 抑制剂，抑制 BRD4，BRD2 和 BRD3 的 pIC50 分别为 6.1，6.3 和 6.6。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　I-BET151 (1 μM；72 小时) 处理显示大部分活细胞处于 G0 期，与细胞增殖的剂量和时间依赖性减少和溴脱氧尿苷掺入的消除相称[2]。

 

　　I-BET151 (100 nM；72 小时) 引起 S/G2 期骨髓瘤细胞比例呈剂量和时间依赖性下降[2]。

 

　　细胞活力测定[2]

 

　　细胞系：H929 细胞

 

　　浓度：1 μM

 

　　孵育时间：72 小时

 

　　结果：显示大多数活细胞处于 G0 阶段，并且与剂量和时间依赖性地降低细胞增殖以及溴脱氧尿苷的结合相一致。相关产品推荐：JQ1抑制剂BRD4

 

　　体内研究

 

　　I-BET151 在大鼠中表现出低血液清除率 (约 20% 肝血流量) 和良好的口服全身暴露，从而导致良好的口服生物利用度。在狗中观察到高清除率 (约 95% 的肝血流量)。狗的全身暴露量低，导致口服生物利用度低至 16%。狗的高血液清除率与在狗微粒体和肝细胞中观察到的高内在清除率密切相关，而在大鼠和小鼠中观察到的低内在清除率 (小鼠 IVC 1.6 mL/min/g；CLb 8 mL/min/kg) 与这些物种的体内血液清除率较低。由于在狗身上观察到的全身暴露量较低，I-BET151 在小型猪身上进行了研究，作为潜在的第二种毒理学评估物种，它显示出低清除率 (——32% 肝血流量) 和良好的生物利用度 (65%)[1]。

 

　　I-BET151 (30 mg/kg；腹腔注射；每日一次，持续 21 天)-处理小鼠的骨髓瘤肿瘤缩小四到五倍，并显著降低肿瘤大小比媒介物处理的小鼠增加一倍[2]。

 

　　动物模型：小鼠（皮下骨髓瘤模型）

 

　　剂量：50 mg/kg

 

　　给药方式：腹腔注射；每日一次，持续21天

 

　　结果：肿瘤大小双倍增率低于车辆处理的小鼠

 

　　参考文献

 

　　[1]. Seal J, et al. Identification of a novel series of BET family bromodomain inhibitors: Binding mode and profile of I-BET151 (GSK1210151A). Bioorg Med Chem Lett. 2012 Apr 15;22(8):2968-72.

 

　　[2]. Chaidos A, et al. Potent antimyeloma activity of the novel bromodomain inhibitors I-BET151 and I-BET762. Blood. 2014 Jan 30;123(5):697-705.