R406抑制剂

　　R406 是一种有效的，具有口服活性的，ATP竞争性的 Syk/FLT3 抑制剂，Ki 为 30 nM，有效抑制 Syk 激酶活性，IC50 为 41 nM。R406 可减轻免疫复合物介导的炎症。R406 还抑制 Lyn (IC50=63 nM) 和 Lck (IC50=37 nM).

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　R406抑制腺苷A3受体（IC50=0.081 μM）、腺苷转运蛋白（IC50=1.84 μM）和单胺转运蛋白（IC50=2.74 μM）[1]。

 

　　R406抑制Huh7肝细胞、A549上皮细胞和H1299肺癌细胞系，EC50分别为15.1、2.9和6.3 μM[1]。

 

　　R406抑制肥大细胞中Syk底物LAT的磷酸化以及B细胞中BLNK/SLP65的磷酸化[1]。

 

　　Western Blot分析[1]

 

　　细胞系：培养的人肥大细胞（CHMC）

 

　　浓度：0.016, 0.08, 0.4, 2 µM

 

　　孵育时间：40分钟

 

　　结果：与Syk相比，抑制所有其他测试的激酶，其效力低5到100倍，具体通过靶蛋白的磷酸化判断。

 

　　体内研究

 

　　R406（5和10 mg/kg）在改善阿图斯反应以及减少胶原抗体诱导的关节炎（CAIA）和K/BxN类风湿关节炎（RA）模型中的临床症状方面显示出疗效。通过抑制Fc受体信号传导，R406降低了免疫复合物（IC）介导的炎症[1]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　动物模型：女性Balb/c小鼠（6-8周龄），用于CAIA[1]

 

　　剂量：5和10 mg/kg

 

　　给药方式：口服给药，每日两次，持续14天，从第0天抗体挑战后4小时开始。

 

　　结果：与对照组相比，处理过的小鼠炎症和肿胀减少，关节炎的发展速度更慢。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Sylvia Braselmann, et al. R406, an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune complex-mediated inflammation. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Dec;319(3):998-1008.

 

　　[2]. Hoon-Suk Cha , et al. A novel spleen tyrosine kinase inhibitor blocks c-Jun N-terminal kinase-mediated gene expression in synoviocytes. J Pharmacol Exp Ther. 2006 May;317(2):571-8.