Tepotinib特泊替尼抑制剂

　　Tepotinib (EMD-1214063) 是一种具有口服活性的、高度选择性，可逆的，ATP-竞争性的 c-Met 抑制剂，IC50 为 3 nM，对 c-Met 的选择性比 IRAK4，TrkA，Axl，IRAK1 和 Mer 高 200 倍以上。Tepotinib 抑制 c-Met 磷酸化，诱导自噬 (autophagy)。Tepotinib 具有抗肿瘤作用。

 

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　　Tepotinib特泊替尼抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　Tepotinib 抑制 IRAK4、TrkA、Axl、IRAK1、Mer 和 TrkA，IC50 分别为 615、1017、1566、2037、2272 和 5716 nM。

 

　　Tepotinib 抑制 A549 细胞中 HGF 诱导的 c-Met 磷酸化，平均 IC50 为 6 nM。

 

　　Tepotinib (0.01 nM-30 μM) 可在体外抑制肿瘤细胞增殖和迁移。

 

　　细胞存活率分析

 

　　细胞系：MKN-45胃癌细胞

 

　　浓度：0.01 nM, 0.03 nM, 0.1 nM, 0.3 nM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM和30 μM

 

　　孵育时间：72小时

 

　　结果：显著抑制了MKN-45细胞的存活率，IC50值小于1 nM。

 

　　体内研究

 

　　Tepotinib能够在异种移植模型中诱导肿瘤回归，并抑制体内的c-Met磷酸化。

 

　　MCE尚未对这些方法的准确性进行独立确认，此处仅供参考。

 

　　动物模型：携带人类癌细胞系KP-4或EBC-1的CD-1或BALB/C裸鼠

 

　　剂量：对于携带非小细胞肺癌EBC-1细胞的小鼠，6和15 mg/kg；对于携带胰腺癌细胞系KP-4的小鼠，25、50和200 mg/kg。

 

　　给药途径：每天注射；持续14-18天

 

　　结果：将5或15 mg/kg的剂量每天给予携带EBC-1肿瘤的小鼠，可有效抑制或完全使肿瘤消退。

 

　　对携带人类胰腺癌KP-4肿瘤的小鼠诱导剂量依赖性的肿瘤生长抑制。