UNC2025 hydrochloride抑制剂

　　UNC2025 hydrochloride 是一种强效、ATP 竞争性，高口服活性的 Mer/Flt3 抑制剂，IC50 值分别为 0.74 nM 和 0.8 nM。UNC2025 hydrochloride 对 MERTK 的选择性是 Axl 的 45 倍(IC50=122nM; Ki=13.3 nM)。UNC2025 hydrochloride 具有良好的 PK 特性，可用于急性白血病的研究。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　UNC2025 hydrochloride是针对FLT3、MER、AXL、TRKA、TRKC、QIK、TYRO3、SLK、NuaK1、KIT和Met的抑制剂，其IC50值分别为0.35 nM、0.46 nM、1.65 nM、1.67 nM、4.38 nM、5.75 nM、5.83 nM、6.14 nM、7.97 nM、8.18 nM和364 nM。

 

　　UNC2025 hydrochloride（0-60 nM；1小时）在697 B-ALL细胞中介导Mer的磷酸化强效抑制，其IC50为2.7 nM。

 

　　UNC2025 hydrochloride（0-60 nM；1小时）在Flt3-ITD阳性的Molm-14急性髓系白血病细胞中导致Flt3的磷酸化下降，其IC50为14 nM。

 

　　UNC2025 hydrochloride（3 nM-3 μM；1小时）以浓度依赖方式降低32D细胞中p-MEK、p-AXL和p-TYRO3的表达。

 

　　UNC2025 hydrochloride（14 nM–10 μM；48小时）抑制MERTK信号传导并减少MERTK表达患者样本的形成集落潜能，相对于正常脐带或骨髓单个核细胞，MERTK表达的白血病细胞对其具有20倍的敏感性差异。相关产品推荐：索拉非尼Sorafenib抑制剂

 

　　UNC2025 hydrochloride（25-300 nM；1小时）在细胞系中介导强效和剂量依赖式降低MERTK的磷酸化/激活，并且MERTK的抑制与先前报道的MERTK依赖信号传导成分STAT6、AKT和ERK1/2的磷酸化下降相关。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　Western Blot分析

 

　　细胞系：32D细胞

 

　　浓度：0 nM，3 nM，10 nM，20 nM，30 nM，100 nM，1000 nM，3000 nM

 

　　孵育时间：1小时

 

　　结果：抑制了p-MEK，p-AXL和p-TYRO3的表达。

 

　　体内研究

 

　　UNC2025 hydrochloride是一种药物，可通过静脉注射或口服给药。在剂量为3 mg/kg时，它显示出优异的药代动力学特性：清除率低（9.2 mL/min kg），半衰期长（3.8小时），口服暴露度高（100%）。其Tmax、Cmax和AUClast分别为0.50小时、1.6 μM和9.2 h μM。

 

　　UNC2025 hydrochloride通过口服给药，剂量为50或75 mg/kg，治疗组与对照组相比，能显著减少肿瘤负担，并表现出剂量依赖性。治疗后，中位生存时间从对照组的26天增加到治疗组的34和70天，剂量分别为50或75 mg/kg。 相关产品推荐：Gilteritinib-- ASP2215

 

　　MCE没有独立验证这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　动物模型：NSG小鼠注射697 B-ALL细胞

 

　　剂量：50或75 mg/kg

 

　　给药途径：口服给药

 

　　结果：延缓了疾病进展。