Tomivosertib-eFT508是一种MNK抑制剂

　　Tomivosertib (eFT508) 是一种有效的，高度选择性的，口服活性的 MNK1 和 MNK2 抑制剂，IC50 值均为 1-2 nM。Tomivosertib (eFT508) 处理可降低肿瘤细胞中 eIF4E 的磷酸化水平 (位点为 Ser209，IC50=2-16 nM)。Tomivosertib (eFT508) 还显著下调 PD-L1 蛋白的丰度。

 

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　　MNK（Mitogen Activated Protein Kinase Interacting Kinase）是一种与有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）相互作用的激酶。MNK1和MNK2是两种促进癌基因eIF4E在丝氨酸209位点进行磷酸化的激酶。据报道，该磷酸化过程对其致癌活性至关重要。真核生物起始因子4E（eIF4E）是翻译机制的关键组成部分，也是细胞生长和增殖的重要调节因子。eIF4E的活性被认为通过与抑制性结合蛋白（4E-BPs）相互作用以及在受到促动剂和细胞应激时被Mitogen-activated protein（MAP）激酶-interacting kinase（MNK）磷酸化其丝氨酸209位点来调控。

 

　　Tomivosertib (eFT508) 抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　Tomivosertib (eFT508)是一种能够剂量依赖性地降低肿瘤细胞系中丝氨酸209位点的eIF4E磷酸化水平的药物（IC50=2-16 nM）。在大约50种血液系统恶性肿瘤中，Tomivosertib对多种DLBCL细胞系显示出抗增殖活性。TMD8、OCI-Ly3和HBL1 DLBCL细胞系对Tomivosertib的敏感性与剂量依赖性降低炎症因子产生（包括TNFα、IL-6、IL-10和CXCL10）相关。进一步的机制研究表明，TNFα的降低与其mRNA半衰期减少了2倍有关[1]。

 

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　　体内研究

 

　　Tomivosertib (eFT508)在携带活化MyD88突变的TMD8和HBL-1 ABC-DLBCL模型中展示了显著的抗肿瘤活性。此外，在人类淋巴瘤模型中，Tomivosertib与R-CHOP方案以及PCI-32765和Venetoclax等新型靶向药物的联合使用也取得了良好效果[1]。

 

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