Fruquintinib呋喹替尼是选择性的VEGFR1/2/3抑制剂

　　Fruquintinib(HMPL-013)是有效，选择性的VEGFR 1/2/3抑制剂，IC50值分别为33，0.5，and 35 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Fruquintinib对HEK293-KDR细胞中VEGF-A依赖性KDR磷酸化和VEGF-A诱导的原代HUVEC增殖具有有效抑制作用，IC50分别为0.6±0.2 nM和1.7 nM。类似地，在原代HLEC中观察到Fruquintinib对VEGFR3的有效减弱，对VEGF-C刺激的VEGFR3磷酸化和增殖的IC50分别为1.5 nM和4.2 nM。Fruquintinib以浓度依赖性方式抑制管分支、管长度和面积。在0.03和0.3μM的Fruquintinib下，原代HUVEC的小管长度分别减少了74%和94%。Fruquintinib抑制HUVEC小管生长和CAM血管生成。用0.3μM Fruquintinib处理18小时后，管形成受到显著抑制。

 

　　体内研究

 

　　研究发现胃癌BGC-823模型对Fruquintinib最为敏感。在该模型中，Fruquintinib以0.5和2 mg/kg每天一次的剂量分别抑制肿瘤生长62.3%和95.4～98.6%。当剂量升高到5 mg/kg和20 mg/kg时，肿瘤分别消退了24.1%和48.6%。Fruquintinib的抗肿瘤生长活性水平在不同的肿瘤异种移植模型中有所不同。即使在0.8 mg/kg的最低剂量下，Fruquintinib也能显著降低微血管密度。产品推荐：索拉非尼Sorafenib抑制剂

 

　　实验参考方法

 

　　细胞实验

 

　　将处于指数增殖期的主要人体血管内皮细胞（HUVECs）或人体淋巴内皮细胞（HLECs）悬浮在含有0.5%FBS的100μL RPMI-1640培养基中，并以5000个细胞/孔的浓度种植在预先涂有0.2%明胶或纤连蛋白的96孔板上。置于5%CO2、37°C的孵箱中孵育过夜。添加Fruquintinib和VEGF-A165或VEGF-C（50 ng/mL），并继续孵育48小时。使用CCK-8细胞活力检测方法确定细胞的存活率。

 

　　MCE公司尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　动物给药

 

　　小鼠：患者来源的异种移植瘤模型是在原发肿瘤经过连续传代后建立的。一旦肿瘤长至100-300 mm3，将动物随机分为每组6-8只。小鼠口服给予溶于载体的车辆（对照组）或以剂量范围为0.5-20 mg/kg的Fruquintinib溶液（治疗组）每日一次，连续治疗3周。在联合研究中，通过静脉注射向裸鼠给予多西他赛（Taxotere，5 mg/kg）或奥沙利铂（10 mg/kg），每周一次。每周测量肿瘤大小和体重。计算肿瘤体积(TV)。