Tanespimycin坦螺旋霉素是HSP90抑制剂

　　Tanespimycin(17-AAG)是有效的HSP90抑制剂，IC50为5 nM，对肿瘤细胞HSP90的亲和性比正常细胞高100倍。Tanespimycin消耗细胞内STK38/NDR1，并降低STK38激酶活性。Tanespimycin还下调stk38基因表达。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Tanespimycin导致HER2、Akt以及突变型和野生型AR的降解以及前列腺癌细胞的视网膜母细胞瘤依赖性G1期生长停滞。Tanespimycin抑制前列腺癌细胞系，IC50范围为25-45 nM(LNCaP，25 nM；LAPC-4，40 nM；DU-145，45 nM；和PC-3，25 nM)。

 

　　Tanespimycin(0.1-1μM)诱导过表达ErbB2的乳腺癌细胞几乎完全丧失ErbB2。

 

　　Tanespimycin抑制CCA细胞生长并诱导G2/M细胞周期停滞和凋亡，同时下调Bcl-2、Survivin和Cyclin B1，上调cleaved PARP。

 

　　体内研究

 

　　Tanespimycin(25-200 mg/kg，ip)引起前列腺癌异种移植物中AR、HER2和Akt表达的剂量依赖性下降。Tanespimycin以足以诱导AR、HER2和Akt降解的剂量进行处理，可剂量依赖性地抑制雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌异种移植物的生长，且无毒性。相关推荐：Cycloheximide

 

　　Tanespimycin(60 mg/kg)和Rapamycin(30 mg/kg)通过尾静脉注射抑制A549和MDA-MB-231肿瘤生长并影响MDA-MB-231荷瘤动物的肿瘤治愈。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞实验

 

　　对于Alamar Blue增殖实验，将2-4×103个细胞种植在96孔板中。稍后（48小时），将细胞处理Tanespimycin 96小时，或使用0.01％的DMSO作为对照。第4天，进行Alamar Blue存活率实验，具体操作如先前所述。IC50和IC90分别计算为Tanespimycin抑制细胞生长50％和90％所需的剂量。细胞周期分布的测定按照先前描述的方法，使用Becton Dickinson荧光激活细胞分选仪进行分析，然后使用Cell Cycle Multicycle系统进行分析。

 

　　动物实验

 

　　Tanespimycin溶解在EPL载体中。为了确定最佳剂量和方案，给无肿瘤的小鼠每周5天连续3周腹腔注射25-200 mg/kg的Tanespimycin，或仅使用EPL载体。从每组采集血清样本，并在治疗的第5、10和15天混合相等体积进行血清化学和肝功能分析。在动物牺牲时，收集血浆样本进行全血细胞计数。对所有小鼠进行全面的尸检，对每组动物进行包括组织病理学在内的完整尸体检查。

 

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