Doramapimod达马莫德

　　Doramapimod （BIRB 796） 是一种具有口服活性的，高效的 p38 MAPK 抑制剂，IC50 值分别为 p38α=38 nM，p38β=65 nM，p38γ=200 nM，p38δ=520 nM。Doramapimod 对 p38 激酶具有皮摩尔亲和力 （Kd=0.1 nM）。Doramapimod 也抑制 B-Raf 和 Abl，IC50 分别为 83 nM 和 14.6 μM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Doramapimod （BIRB 796）通常与炎症有关，因为它在t细胞增殖和细胞因子产生中起作用。

 

　　Doramapimod （BIRB 796）阻断应激诱导的支架蛋白SAP97的磷酸化，进一步证实这是SAPK3/p38γ的生理底物。Doramapimod与p38 MAPKs或JNK1/2的结合损害了上游激酶MKK6或MKK4对它们的磷酸化作用。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　Doramapimod （BIRB 796）的平均移植重量比对照组轻。Doramapimod的抑制率为1.93%。

 

　　Doramapimod （BIRB 796）治疗在第7周轻度降低血压（166±7 mm Hg）；P<0.05），而SD大鼠血压正常（123±3 mm Hg）。尽管血压降低，但未经治疗和经doramapmod治疗的dtgr具有相似的心脏重量和心脏肥厚指数（心脏与胫骨的比值），与非转基因SD大鼠相比显著更高（分别为310±6、307±6和206±5 mg/cm）；P < 0.05）。

 

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　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　人类胚胎肾（HEK） 293和海拉细胞暴露于0.5山梨糖醇为30分钟或100 ng / mL EGF 10分钟，然后细胞溶解在缓冲（50 mM Tris-HCl, pH值7.5,1毫米EGTA, EDTA 1毫米，1毫米原钒酸钠，氟化钠10毫米，50 mM钠β甘油磷酸盐、焦磷酸5毫米，0.27蔗糖，0.1毫米phenylmethylsulfonyl氟化物，1% （v / v）特里同x - 100） + 0.1% （v / v） 2-mercaptoethanol和完整的蛋白酶抑制剂混合物。裂解液在4℃下18000 × g离心5min，取下上清液，在液氮中速冻，-20℃保存备用。根据需要，将细胞在无10 μM SB 203580或10 μM PD 184352或不同浓度的Doramapimod中预孵育1小时，孵育时间见图。

 

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　　动物实验

 

　　老鼠

 

　　采用6 ~ 8周龄，体重18 ~ 24 g的胸腺裸小鼠（BALB/c-nu/nu）。小鼠给予Doramapimod （10 mg/kg，每3次days×5）治疗。每3天记录动物体重和两个垂直的肿瘤直径（A和B），并估计肿瘤体积（V）。

 

　　老鼠

 

　　使用雄性转基因dtgr （RCC Ltd）和年龄匹配的非转基因Sprague-Dawley （MDC）大鼠。执行2种不同的协议。在方案2中，未经治疗的dTGR （n=15）， dTGR+BIRB796 （30 mg/kg /天，持续3周；n=11）， SD大鼠（每组n=8）。每周用尾袖测量收缩压。从第5周至第7周在代谢笼中收集24小时尿液样本。第7周采集血清。临床常规测定血清肌酐和胱抑素C。采用酶联免疫吸附法测定尿大鼠白蛋白。方案2的目的是关注电生理改变和死亡率。未治疗的dTGR （n=10）、dTGR+BIRB796 （n=10）和SD （n=10）大鼠被研究至第8周。

 

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