AS-99 TFA
AS-99 TFA 是首创的、有效的、选择性的 ASH1L 组蛋白甲基转移酶抑制剂 (IC50=?0.79??M, Kd=?0.89??M),具有抗白血病活性。AS-99 TFA 在体内阻断细胞增殖,诱导细胞凋亡 (Apoptosis) 和分化,下调 MLL 融合靶基因,减轻白血病。
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生物活性
体外研究
AS-99 TFA针对20种组蛋白甲基转移酶进行测试,包括NSD1, NSD2, NSD3和SETD2。在50?M的AS-99 TFA下,对任何测试的组蛋白甲基转移酶都没有明显的抑制作用,表明对ASH1L的选择性超过100倍。
as -99对没有MLL1易位的白血病细胞(如SET2和K562)增殖的影响弱几倍,在10?M或更高浓度时无影响或影响有限。
As-99(1-8?m;7天)TFA也诱导了MLL白血病细胞的凋亡,但在K562细胞中没有,通过Annexin V阳性细胞的定量评估。
AS-99 TFA抑制MLL融合驱动转录程序。
与dmso处理的细胞相比,AS-99导致H3K36me2峰数量减少。
MCE尚未独立证实这些方法的准确性。这些资料只供参考之用。
rt - pcr
细胞系:molm13细胞
浓度:2-6?M
时间:7天
结果:导致白血病发生所需的典型MLL融合靶基因MEF2C、DLX2、FLT3和HOXA9的剂量依赖性下调。
体内研究
AS-99 (30 mg/kg;i.p。q.d.,连续治疗14天)TFA减轻了小鼠的白血病负担。
AS-99 TFA用于小鼠体内研究,显示在静脉注射和i.p.给药时良好的血浆暴露量(AUC分别为9701 hr* ng/mL和10699 hr* ng/mL),合适的半衰期(~ 5-6 h)和Cmax >10?M。
MCE尚未独立证实这些方法的准确性。这些资料只供参考之用。
动物模型:8 ~ 10周龄雌性NSG小鼠(含MV4;11个细胞)
用量:30 mg/kg
方式和频次:i.p。;Q.d,连续治疗14天
结果:在不影响正常小鼠血细胞计数的情况下,降低了异种移植小鼠MLL白血病模型的白血病负担。