Pralsetinib普拉替尼

　　Pralsetinib （BLU-667） 是一种高效的选择性 RET 抑制剂。Pralsetinib （BLU-667） 抑制 WT RET，RET 突变体 V804L，V804M，M918T 和 CCDC6-RET 融合，IC50 分别为 0.4、0.3、0.4、0.4、0.4 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Pralsetinib （BLU-667）对致癌性RET变异和耐药突变体的药效比已批准的MKIs提高了10倍以上。

 

　　Pralsetinib （BLU-667）对常见的致癌性RET改变表现出强大的活性（IC50=0.4 nM），包括MTC中发现的激活突变RET M918T，以及在PTC和NSCLC中观察到的CCDC6-RET融合。

 

　　Pralsetinib （BLU-667）在RET驱动的细胞系中抑制RET通路信号：LC2/ad （CCDC6-RET, NSCLC）， MZ-CRC-1 （RET M918T, MTC）和TT （RET C634W, MTC）。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。这些资料只供参考之用。

 

　　体内研究

 

　　Pralsetinib （BLU-667）可有效抑制由各种RET突变和融合驱动的NSCLC和甲状腺癌异种移植细胞的生长，而不抑制血管内皮生长因子受体2 （VEGFR-2）。

 

　　Pralsetinib （BLU-667）对KIF5B-RET Ba/F3和KIF5B-RET V804L Ba/F3异体移植物肿瘤均表现出剂量依赖性，剂量低至10mg /kg，每日两次。

 

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　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　将KIF5B-RET Ba/F3细胞暴露在25 μ M至95.4 pM的化合物浓度中48小时，并使用细胞滴度Glo评估增殖。TT, MZ-CRC-1, TPC-1或LC2/ad细胞暴露于化合物4天，并通过BrdU掺入来测量增殖。

 

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　　动物实验

 

　　老鼠

 

　　将KIF5B-RET Ba/F3细胞、KIF5B-RET V804L Ba/F3细胞或TT细胞分别在BALB/c裸鼠右侧皮下接种。在所有实验中，小鼠每日两次服用Pralsetinib （Blu667），分别为3mg /kg、10mg /kg或30mg /kg，或每日一次服用Pralsetinib （Blu667;口服）或60 mg/kg XL184。

 

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