Ensartinib dihydrochloride

　　Ensartinib dihydrochloride（X-396 dihydrochloride）是一种有效的双重的 ALK/MET 抑制剂，IC50 分别 <0.4 nM 和 0.74 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　盐酸恩沙替尼（X-396）是一种有效的双ALK/MET抑制剂，IC50s分别<0.4 nM和0.74 nM。盐酸恩沙替尼对含有EML4-ALK E13;A20的H3122肺癌细胞有效（IC50: 15 nM）。盐酸司沙替尼对含有EML4-ALK E6a/b的H2228肺癌细胞也有作用；A20 （IC50: 45 nM）；此外，X-376在含有NPM-ALK （IC50: 9 nM）的SUDHL-1淋巴瘤细胞中有效。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　盐酸恩沙替尼（X-396）在体内具有较高的生物利用度和中等的半衰期。以25mg /kg bid的盐酸恩沙替尼处理怀有H3122异种移植瘤的裸鼠。盐酸恩沙替尼与单用对照剂相比，明显延缓肿瘤生长。在异种移植实验中，盐酸恩沙替尼在体内表现出良好的耐受性。盐酸恩沙替尼对小鼠体重无影响。经过药物治疗的小鼠表现健康，没有显示出任何化合物相关毒性的迹象。为了进一步评估盐酸司沙替尼的潜在副作用，我们在SD大鼠中进行了额外的全身毒性和毒理动力学研究。SD大鼠重复口服20、40、80 mg/kg盐酸恩沙替尼10 d后，所有动物存活至研究终止。无显著毒性（NST）水平确定为80 mg/kg的盐酸恩沙替尼。在NST水平下，盐酸恩沙替尼的AUC为66 μM×hr, Cmax为7.19 μM。

 

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　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　在活性实验中，细胞在96孔板中以25%-33%的合流度播种并暴露于药物。人肺腺癌细胞系H3122和H2228用恩沙替尼（10、30、100、300和1000 nM）处理。SUDHL-1淋巴瘤细胞用恩司替尼（5、10、30、100和300 nM）处理。SY5Y成神经细胞瘤细胞用恩司替尼（30、100、300和1000 nM）处理。在加入恩沙替尼72小时后，加入细胞滴度蓝试剂，在Spectramax分光光度计上测定荧光。所有实验点设置在六份重复中，至少独立进行两次。ic50是使用GraphPad Prism版本5计算的。使用非线性回归模型拟合曲线，其对数（抑制剂）与响应公式为。

 

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　　动物实验方法

 

　　老鼠

 

　　裸鼠（nu/nu）注射H3122细胞。一旦肿瘤达到450 mm3的平均体积，总共27只H3122肿瘤的无腺小鼠被随机分配，通过口服灌胃25 mg/kg的恩沙替尼或对照对照剂给药。单次治疗后2、5和15小时（3个肿瘤/时间点/组），处死小鼠，收集血清，使用基于LC-MS的生物分析方法评估药物浓度。

 

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