BIIE-0246拮抗剂

　　BIIE-0246 是一种有效的、非肽神经肽 Y (NPY) Y2 受体的高度选择性拮抗剂，其 IC50 值为 15 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　在转染了大鼠Y2受体cDNA的HEK 293细胞中进行的受体结合实验表明，BIIE-0246以高亲和力（IC50=15±3 nM）与特定的[125I]PYY3-36结合位点竞争。相比之下，在浓度高达10μM的情况下，BIIE-0246未能与转染了大鼠Y1、Y4或Y5受体cDNA的HEK 293细胞中的特定[125I]GR231118、[125I]hPP和[125I][Leu31, Pro34]PYY结合位点发生显著竞争[1]。

 

　　体内研究

 

　　在喂养高热量饮食的情况下，基因肥胖的NPY小鼠显示出体重和脂肪量的增加。经过4.5周的治疗，BIIE-0246在两种基因型中都促进了体重的增加，而在2周时就已经开始显现。BIIE-0246对脂肪量的增加没有显著影响。在饮食诱导肥胖（DIO）模型中，BIIE-0246对体重和成分的影响依赖于基因型（体重的治疗×基因型交互作用P<0.05，脂肪量P<0.001，瘦体重P<0.05）。在DIO-WT组中，事后分析显示体重和脂肪量的增加，同时有降低瘦体重增加的趋势。在DIO-NPY组中，BIIE-0246抑制了脂肪量的增加（P=0.05）。有趣的是，在接受BIIE-0246治疗2周的WT小鼠中也检测到了胆固醇水平的增加，但在4.5周的组别中则没有。在两种治疗组的DIO-NPY小鼠中，胆固醇水平与体脂肪量呈正相关（DIO-NPY对照组P<0.01；DIO-NPY BIIE-0246组P<0.001），但在其他任何组别中均未出现这种情况，并且与对照组相比，BIIE-0246治疗的DIO-NPY组胆固醇与脂肪量的回归曲线斜率显著降低[2]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　动物给药[2]

 

　　小鼠[2]

 

　　使用的是纯合转基因雄性OE-NPYDbH小鼠和野生型（WT）小鼠。小鼠在21±3°C的环境中饲养，采用12小时明/12小时暗的光照周期。为了研究Y2受体拮抗剂在健康状态下的效果，OE-NPYDbH（NPY）和WT小鼠自由摄取标准的啮齿动物饲料。为了研究在饮食诱导肥胖（DIO）中的效果，在药物施用前给予8周西方饮食。药物治疗在小鼠20周龄时进行。在治疗之前，小鼠进行了为期两周的适应处理，与每日的生理盐水注射（腹腔注射）以应对处理压力。小鼠每天接受1.3 mg/kg的Y2受体拮抗剂（BIIE-0246）或对照药物，通过腹腔注射给药。在实验结束时，小鼠禁食3小时并从清醒的小鼠身上测量血糖水平。然后，小鼠被麻醉，使用氟哌噻吨（75 mg/kg，腹腔注射）和美托洛尔（1 mg/kg，腹腔注射）。收集并称量皮下、睾丸、腹膜后和肠系膜的白色脂肪组织（WAT）垫、肩胛间棕色脂肪组织（BAT）和肝脏[2]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些内容仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Dumont Y, et al. BIIE0246, a potent and highly selective non-peptide neuropeptide Y Y(2) receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Mar;129(6):1075-88.

 

　　[2]. Liisa Ailanen, et al. Peripherally Administered Y2-Receptor Antagonist BIIE0246 Prevents Diet-Induced Obesity in Mice With Excess Neuropeptide Y, but Enhances Obesity in Control Mice. Front Pharmacol. 2018; 9: 319.