M4受体拮抗剂PD 102807

　　PD 102807 是一种 M4 毒蕈碱受体拮抗剂，IC50 为 90.7 nM。PD 102807 抑制 M1、M2、M3、M5 毒蕈碱受体，IC50 分别为 6558.7、3440.7、950.0 和 7411.7 nM。具有抗运动障碍作用。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　PD 102807（示例1）对M4毒蕈碱受体表现出选择性，相比其他受体，其选择性分别为M1 72倍、M2 38倍、M3 10倍和M5 82倍[1]。

 

　　PD 102807是一种新型的M4选择性拮抗剂，能够抵消M4受体诱导的[35S]-GTPγS与膜G蛋白结合的刺激，pKB值为7.40，该值比M1（pKB=5.60）、M2（pKB=5.88）和M3（pKB=6.39）受体亚型分别高出63倍、33倍和10倍[2]。

 

　　PD-102807是一种偏好M4的M4 mAChR拮抗剂，对M4 mAChRs的亲和力为7-28 nM，对M4相对于M3 mAChRs的选择性为14-36倍，对M4相对于M1、M2和M5 mAChRs的选择性为76-2600倍[3]。

 

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　　体内研究

 

　　PD-102807（3 μM）对纹状体灌注减轻了左旋多巴诱导的运动障碍（LID），并抑制了黑质GABA和谷氨酸（Glu），同时减少了纹状体的谷氨酸释放。 相关产品推荐：Deschloroclozapine激动剂

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物模型： 雄性斯普拉格-道利大鼠

 

　　剂量： 3 μM

 

　　给药方式： 在L-DOPA（6 mg/Kg加12 mg/Kg苯乙胺，皮下）给药前40分钟开始灌注，并持续至实验结束。

 

　　结果： 在PD-102807实验中，黑质网状部（SNr）GABA的基础透析液水平为19.19±2.62 nM，谷氨酸为47.77±3.42 nM，纹状体中的谷氨酸为41.38±4.25 nM。

 

　　全局轴向肢体口舌（ALO）异常非自愿运动（AIM）的表达从70.75±5.64降低到25.38±6.64，显著减轻了肢体、轴向和口舌AIMs，浓度为3 μM。

 

　　在3 μM时抑制了左旋多巴诱导的黑质网状部（SNr）GABA、SNr谷氨酸和纹状体谷氨酸的升高。

 

　　参考文献

 

　　[1]. C E Augelli-Szafran, et al. Identification and characterization of m4 selective muscarinic antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 1998 Aug 4;8(15):1991-6.

 

　　[2]. M C Olianas, et al. PD 102807, a novel muscarinic M4 receptor antagonist, discriminates between striatal and cortical muscarinic receptors coupled to cyclic AMP. Life Sci. 1999;65(21):2233-40.

 

　　[3]. Alberto Brugnoli, et al. Striatal and nigral muscarinic type 1 and type 4 receptors modulate levodopa-induced dyskinesia and striato-nigral pathway activation in 6-hydroxydopamine hemilesioned rats. Neurobiol Dis. 2020 Oct;144:105044.