Darolutamide

　　Darolutamide （ODM-201;BAY-1841788） 是有效的雄激素受体 （AR） 拮抗剂， 在体内试验中的 IC50 值为26 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　在竞争性 AR 结合测定中，Darolutamide （ODM -201） 的抑制常数 （Ki） 值为 11 nM。ODM -201 和 ORM-15341 比 ARN-509 更有效地抑制雄激素诱导的细胞增殖，Darolutamide 和 ORM-15341 的 IC50 值为 230 和 170 nM，而 ARN-509 为 420 nM。Darolutamide 对测试的 AR 阴性细胞系、DU-145 前列腺癌细胞和 H1581 肺癌细胞的活力没有影响，证实 Darolutamide 和 ORM-15341 的抗增殖特性对 AR 依赖性 PC 细胞具有特异性。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　Darolutamide （ODM -201） 在两种剂量下均显示出显著的抗肿瘤活性，50 mg/kg 每天两次与阉割的未处理小鼠相比更有效 （p<0.001），这也显示出对肿瘤生长的抑制 （p<0.05） 与阉割的、未经处理的小鼠。此外，没有处理相关毒性的迹象；每天两次接受 Darolutamide 处理的小鼠体重在处理期间没有显著下降。

 

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　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　为了研究Darolutamide和ORM-15341的抗增殖特性，使用了最初来源于CRPC患者骨转移的VCaP细胞系。VCaP细胞系的特点是内源性AR基因扩增和AR过表达30，是典型的CRPC。VCaP细胞在rpm -1640培养基中培养，添加10%胎牛血清（FBS）、100 UI/mL青霉素、100 μ g/mL链霉素和4 mM VCaP。

 

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　　动物实验

 

　　为了阐明Darolutamide在CRPC小鼠模型中的体内作用，将去势雄性裸鼠皮下注射VCaP细胞，口服ODM-201 （50 mg/kg） 1次（qd）或2次（bid），或enzalutamide （20 mg/kg, qd） 37天。恩扎鲁胺的剂量是根据先前发表的研究和我们的药代动力学（PK）分析选择的，该剂量的恩扎鲁胺在小鼠体内的全身暴露（AUC0-24）是达罗鲁胺（50mg /kg, bid）的2.5倍。此外，enzalutamide的血浆半衰期较长（18.3小时），而Darolutamide在小鼠体内的半衰期并非最佳（1.6小时），这支持enzalutamide每日一次给药，ODM-201则需要更高剂量和更频繁的给药。

 

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