恩利卡生Emricasan是pan-caspase 抑制剂

　　Emricasan恩利卡生 (PF 03491390) 是一种口服有效的 不可逆 pan-caspase 抑制剂。Emricasan恩利卡生 抑制 Zika 病毒 (ZIKV) 诱导的 caspase-3 活性增加并保护了人类皮层神经祖细胞。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Emricasan恩利卡生 (PF 03491390；IDN-6556) (50 μM；24 小时) 直接改善原代大鼠肝硬化肝细胞的肝细胞表型[1]。

 

　　Emricasan恩利卡生 (10-50 μM) 对人体肝细胞具有保肝作用[1]。

 

　　体内研究

 

　　Emricasan恩利卡生 (PF 03491390；IDN-6556) 具有口服活性，在喂食 HFD 的小鼠中，TUNEL 阳性细胞显著增加了五倍，而在 Emricasan恩利卡生 处理下则减少了。caspase-3 和-8 在 HFD 喂养的小鼠中分别增加了 1.5 倍和 1.3 倍，并且在 Emricasan恩利卡生 处理后显著降低[2]。

 

　　Emricasan恩利卡生 的给药方式为 ip、po、im 或 iv (0.03-3 mg/kg) 抑制半胱天冬酶 3 样活性，以 DEVD-AMC 裂解测量，剂量依赖性降低，在最高剂量的 Emricasan恩利卡生 (3 mg/kg) 后降低了 92.5%。Emricasan恩利卡生 最初在肝损伤的 α-Fas 模型中进行了测试，肝细胞凋亡显著，ALT 活性在 6 小时内达到峰值。在施用 α-Fas 后立即腹腔注射 Emricasan恩利卡生，6 小时后测量的 ALT 活性以剂量依赖性方式降低，ED50 值为 0.08 (0.06-0.12) mg/kg[3]。

 

　　Emricasan恩利卡生 是一种高选择性泛半胱天冬酶抑制剂，具有不可逆抑制作用和显著的首过效应。在移植到免疫缺陷小鼠体内的同基因小鼠胰岛和人类胰岛中，与载体相比，移植后 7 天给予 Emricasan恩利卡生 (ip，20 mg/kg) 导致糖尿病逆转率显著提高[4]。

 

　　实验参考方法

 

　　动物给药[2][3]

 

　　小鼠 [2]

 

　　选用周龄相近、约 12–16 周龄的雄性 C57BL/6J 小鼠。共设 4 组（总 n=60），每组 15 只。

 

　　第 1、3 组给予普通饲料。

 

　　第 2、4 组给予高脂饲料（HFD），并在饮水中添加 50 g/L 蔗糖，持续 20 周。

 

　　第 3、4 组每日口服给予艾美卡萨（Emricasan恩利卡生）0.3 mg/kg。

 

　　第 1、2 组给予相应溶剂。

 

　　本次采用的 0.3 mg/kg 艾美卡萨口服剂量，对应 α-Fas 诱导肝损伤模型中预防肝损伤的 ED90 值。

 

　　分别在 0、5、10、15、20 周测定小鼠总体重。

 

　　大鼠 [3]

 

　　选用雄性 Sprague-Dawley 大鼠。

 

　　在给予艾美卡萨（静脉注射、皮下注射、口服或腹腔注射）后 2——240 分钟，经颈动脉插管采集血液（100 μL / 样本），制备血清并立即冻存，待后续检测。

 

　　在测定门静脉与体循环血药浓度的实验中，于各时间点取 3 只大鼠，同时从门静脉和下腔静脉采血。

 

　　在胆汁排泄实验中，大鼠经静脉和口服给予艾美卡萨（10 mg/kg）后，于 24 小时内从胆总管收集胆汁，全程冰浴操作，样本冻存待分析。

 

　　MCE 未对这些方法的准确性进行独立验证，仅供参考。