Niraparib (MK-4827) 是一种 PARP1 和 PARP2 抑制剂

Niraparib (MK-4827) 是高效的，具有生物口服利用度的 PARP1 和 PARP2 抑制剂，IC50 分别为 3.8 nM 和 2.1 nM。Niraparib 抑制 DNA 损伤修复，诱导凋亡 (apoptosis) 并具有抗肿瘤活性。

 

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别名：尼拉帕尼; MK-4827

CAS No. : 1038915-60-4

 

 

体外研究：

Niraparib (MK-4827) 在全细胞测定中抑制 PARP 活性，EC50=4 nM，EC90=45 nM。Niraparib 抑制突变型 BRCA-1 和 BRCA-2 癌细胞的增殖，CC50 在 10-100 nM 范围内。Niraparib 在全细胞测定中分别表现出优异的 PARP 1 和 2 抑制效果[1]。为了验证 Niraparib (MK-4827) 在这些细胞系中抑制 PARP，用 1 μM Niraparib 处理 A549 和 H1299 细胞不同时间，并使用化学发光测定法测量 PARP 酶活性。结果表明，Niraparib 在治疗后 15 分钟内抑制 PARP，在 A549 细胞中 1 小时的抑制率达到约 85%，在 H1299 细胞中 1 小时的抑制率达到约 55%[2]。

 

 

体内研究：

Niraparib 在体内耐受性良好，在 BRCA-1 缺陷癌症异种移植模型中作为单一药物表现出疗效。Niraparib (MK-4827) 的特点是大鼠的药代动力学可接受，血浆清除率为 28 (mL/min)/kg，分布容积极高 (Vdss=6.9 L/kg)，终末半衰期长 (t1/2=3.4 h)，生物利用度极高，F=65%[1]。Niraparib 在两种情况下均增强了 p53 突变型 Calu-6 肿瘤的放射反应，单日剂量 50 mg/kg 比每日两次 25 mg/kg 更有效[3]。

 

 

 

参考文献

[1]. Jones P, et al. Discovery of 2-{4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide (MK-4827): a novel oral poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitor efficacious in BRCA-1 and -2 mutant tumors. J Med Chem. 2009 Nov 26;52(22):7170-85.  [Content Brief]

[2]. Bridges KA, et al. Niraparib (MK-4827), a novel poly(ADP-Ribose) polymerase inhibitor, radiosensitizes human lung and breast cancer cells. Oncotarget. 2014 Jul 15;5(13):5076-86.  [Content Brief]

[3]. Wang L, et al. MK-4827, a PARP-1/-2 inhibitor, strongly enhances response of human lung and breast cancer xenografts to radiation. Invest New Drugs. 2012 Dec;30(6):2113-20.  [Content Brief]

[4]. Mirza MR, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 1;375(22):2154-2164.