CSF1R抑制剂PLX5622 hemifumarate

　　PLX5622 hemifumarate 是高度选择性的、能透过血脑屏障的、口服有效的 CSF1R 抑制剂，IC50 值为 0.016 µM，Ki 值为 5.9 nM，可用于病程发展前和过程中，扩大的和特异性的小胶质细胞的消除。PLX5622 hemifumarate 具有较好的药理学特性。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　PLX5622（1-20μM；3天）半富马酸能有效地消耗小脑切片中的微胶质细胞，而不影响少突胶质细胞或星形胶质细胞。PLX5622（4μM；3天）半富马酸导致NG2+或PDGFRα+细胞数量减少30-40％，并且在20μM时增加至90-95％。尽管对微胶质细胞进行了强有力的（约95％）消耗，但在接受1μM或2μM PLX5622处理的切片中，没有观察到NG2+或PDGFRα+预神经元前体细胞数量的减少。

 

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　　体内研究

 

　　PLX5622 hemifumarate是一种药物，通过药效动力学研究表明，在临床前研究中具有以下特性：

 

　　1、在成年C57/Bl6野生型小鼠中使用PLX5622 hemifumarate（1200 ppm；饲料；持续3周或3天）治疗后，经过3天的处理后，大约损失了80%的微胶质细胞，而在经过3周的处理后，微胶质细胞减少了99%。PLX5622（3个月龄的成年C57/Bl6野生型小鼠，饮食处理3周）可降低皮层、纹状体、小脑和海马中的微胶质细胞数量。

 

　　2、以PLX5622 hemifumarate（50 mg/kg；腹腔注射；每天一次（新生大鼠）或两次（成年大鼠）；总共14天）治疗后，微胶质细胞在3天内减少了80-90%，到第7天增加到>90%。经过14天的PLX5622处理后，无论是新生儿还是成年大鼠，微胶质细胞的减少率达到了>96%，同时保持了基线星形胶质细胞数量。对于新生儿的微胶质细胞减少，每天一次注射0.65% PLX5622（悬浮在5%二甲基亚砜和20% Kolliphor RH40中的0.01 M PBS中）即可满足，而成年大鼠的减少需要每天两次注射。

 

　　3、使用PLX5622 hemifumarate（以1200 mg/kg的剂量配制在AIN-76A标准饲料中；持续28天）处理14个月龄的5xfAD小鼠后，在整个中枢神经系统中观察到微胶质细胞数量的减少。

 

　　制备PLX5622 hemifumarate口服剂量悬浮液的方法如下：

 

　　*将PLX5622 hemifumarate溶解在DMSO中，浓度为最终给药溶液的20倍。化合物储存时需避光，每周制备新的储存液。相关产品推荐：Rotenone巴西苏木素是自噬诱导剂

 

　　*溶剂的组分通常提前一天或更长时间准备，因为它们需要时间完全溶解：a) 2%羟丙基甲基纤维素（HPMC）：将2.0克粉末溶解在100毫升去离子水中；b) 25%聚山梨酸酯80（PS80）：将25克溶解在100毫升去离子水中。制备100毫升稀释剂，将25毫升2% HPMC储存液（最终浓度0.5%）和4毫升25% PS80储存液（最终浓度1%）加入71毫升去离子水中，混合均匀得到最终体积100毫升。与化合物混合后的最终组成为0.5% HPMC、1% PS80、5% DMSO。

 

　　*在每次给药的当天，将化合物储存液按20倍稀释：测量19份稀释剂并放入试管中，然后加入1份20倍化合物/DMSO储存液。盖上盖子，通过倒置