GSK-3685032选择性抑制剂
2023-11-08 
MCE
GSK-3685032是一种非时间依赖、非共价、可逆的DNMT1选择性抑制剂，IC50=0.036μM。GSK-3685032诱导DNA甲基化丧失、转录激活和癌细胞生长抑制。
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GSK-3685032选择性抑制剂的生物活性
体外研究
GSK-3685032（6天）对大多数癌细胞系具有细胞生长抑制作用，中位数生长IC50值为0.64μM。
GSK-3685032（0.1-1000 nM，1-6天）在3天后开始显示生长抑制作用，并且在6天时间范围内的生长IC50逐渐降低。
GSK3685032（10-10000 nM，第4天）剂量依赖性地增加与免疫相关的基因转录。
GSK3685032（3.2-10000 nM，2天）抑制DNMT1蛋白表达。
GSK3685032引起DNA低甲基化和基因激活。
细胞增殖测定
细胞系：15种白血病，29种淋巴瘤和7种多发性骨髓瘤细胞系，例如，EOL-1，Ki-JK，MM.IR细胞。
浓度：0.01-100μM
孵化时间：6天
结果：显示了大部分癌细胞系的细胞生长抑制，中位生长IC50值为0.64μM。
体内研究
GSK-3685032（1-45毫克/公斤；每日两次皮下给药，为期28天）能够抑制皮下MV4-11或SKM-1异种移植模型的肿瘤生长。
动物模型：MV4-11移植瘤模型（CD1-Foxn1雌性小鼠，12周大）或SKM-1移植瘤模型（NOD.CB17-Prkdc1NCrCrl小鼠，8-11周大）
剂量：1,5,15,30,45 mg/kg（10%的Captisol调整至pH 4.5-5，使用1M醋酸储存，最高可在4°C下存放一周）
给药方式：皮下注射，每日两次，为期4周
结果：显示出与剂量相关的显著抑制肿瘤生长效果，并且在≥30 mg/kg时明显回归。
