Olcegepant(BIBN-4096)拮抗剂
2019-06-25 
MCE小分子
Olcegepant是有效和选择性的降钙素基因相关肽1 (CGRP1) 受体 拮抗剂，IC50 和 Ki 分别为0.03 nM，14.4 pM。
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Olcegepant(BIBN-4096)拮抗剂的生物活性
体外
与肽拮抗剂CGRP8-37相比，Olcegepant对人CGRP受体的亲和力高于内源性配体CGRP，亲和力高150倍。Olcegepant逆转人脑血管中CGRP介导的血管舒张，并在偏头痛病理生理学的替代动物模型中抑制神经源性血管舒张。Olcegepant（BIBN4096BS）对灵长类CGRP受体非常有效，对人CGRP受体的亲和力（K i）为14.4±6.3（n = 4）pM 。几个证据表明降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂可以作为一种新的流产偏头痛治疗。Olcegepant（BIBN4096BS）对SK-N-MC细胞中存在的CGRP受体表现出竞争性拮抗作用。用敏感的肌动描记术技术研究分离的人脑，冠状动脉和网膜动脉。CGRP诱导浓度依赖性松弛，其以竞争性方式被Olcegepant拮抗。
体内
Olcegepant（BIBN4096BS）剂量在1到30微克/千克（iv）之间，可以抑制刺激三叉神经节释放的CGRP对mar猴面部血流的影响。使用Olcegepant（900μg/ kg）进行预处理可抑制辣椒素诱导的整个脊髓三叉神经核中Fos的表达达57％。相比之下，Olcegepant预处理不会改变三叉神经节中磷酸化细胞外信号调节激酶的表达。Olcegepant（0.3至0.9mg / kg，iv）显着降低CCI-ION大鼠的机械性异常性疼痛。Olcegepant（0.6 mg / kg，iv）显着降低三叉神经脊髓中c-Fos免疫标记细胞的数量和ATF3转录物（神经元损伤的标志物）的上调，而不是CCI三叉神经节中白细胞介素-6的上调。 -ION大鼠
Olcegepant(BIBN-4096)拮抗剂的实验参考方法
激酶检测
125 I-hCGRP用作放射性配体。温育缓冲液含有（以mM计）：Tris 50，NaCl 150，MgCl 2 5和EDTA 1，（乙二胺四乙酸）pH 7.4。将膜匀浆在室温下与50pM 125 I-hCGRP和递增浓度的Olcegepant（BIBN4096BS）一起温育180分钟。使用细胞收集器通过GF / B玻璃纤维过滤器过滤终止温育。蛋白质结合的放射性在γ计数器中测定。非特异性结合定义为在1μMCGRP存在下结合的放射性。该IC 50值是通过非线性回归分析一个结合位点模型的基础上获得的
MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
细胞分析
用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞，然后在无血清MEM中与300μM异丁基甲基黄嘌呤在37℃下预孵育30分钟。加入α-CGRP-（S-37）或Olcegepant（BIBN4096BS）并孵育细胞用于加入CGRP前10分钟。继续温育15分钟，然后用PBS洗涤细胞并进行cAMP测定。通过使用100nM CGRP来定义基础上的最大刺激。使用Prism生成剂量 - 反应曲线。
MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
Animal Administration
用Olcegepant（0.3,0.6和0.9mg / kg，尾静脉静脉注射[iv]），Naratriptan（0.1和0.3mg / kg皮下[sc]）或它们各自的载体急性治疗大鼠。对于联合治疗，在Naratriptan（0.1mg / kg，sc）之前30分钟施用Olcegepant（0.3mg / kg，iv）。剂量和给药途径基于先前的报道。
对于亚慢性治疗，CCI-ION和假手术大鼠每天注射两次，持续4天（上午10点和下午6点）与Olcegepant（0.6mg / kg，iv）或其载体，从结扎后第15天开始。在von Frey细丝测试之前，在随后的第二天（结扎后第19天）进一步注射Olcegepant（0.6mg / kg，iv）或媒介物。
MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
