米非司酮Mifepristone拮抗剂

　　米非司酮Mifepristone (RU486) 是黄体酮受体 (PR) 和糖皮质激素受体 (GR) 拮抗剂，体外实验中的 IC50 值分别为 0.2 nM 和 2.6 nM。

 

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　　米非司酮Mifepristone的生物活性

 

　　体外研究

 

　　首个竞争性孕激素拮抗剂Mifepristone米非司酮的发现，激发了对更强效和更具选择性的抗孕激素的强烈探索[1]。在暴露于10 μMMifepristone米非司酮4天后，细胞生长被评估，这一浓度接近人类可达到的血浆浓度。在HeLa细胞中，当与Mifepristone米非司酮联合使用时，NSC 119875的抗增殖效果显著增强。NSC 119875与Mifepristone米非司酮联合使用时的IC50值（14.2 μM）低于单独使用NSC 119875时的IC50值（34.2 μM），两者之间差异约为2.5倍。经过Mifepristone米非司酮处理后，HeLa细胞内NSC 119875的积累量是单独使用NSC 119875时的2倍，显示出显著差异（p=0.009），从0.79增加到1.52 μg/mg蛋白质[2]。

 

　　体内研究

 

　　宫颈肿瘤异种移植模型单独用NSC 119875治疗，与对照组相比，肿瘤生长抑制有所体现。然而，使用NSC 119875和Mifepristone米非司酮的联合治疗，其肿瘤重量损失更为显著（p<0.05），到研究结束时相比单独治疗减少了约50%[2]。成年雄性斯普拉格-道利鼠经历了为期4天的类似暴饮暴食的乙醇（EtOH）给药方案（每8小时3至5 g/kg/i.g.，旨在产生峰值血液乙醇水平（BELs）<300 mg/dL）。动物亚组接受皮下注射Mifepristone米非司酮（20或40 mg/kg在花生油中）。尽管Mifepristone米非司酮对未接触乙醇的动物行为没有显著改变，但预处理Mifepristone米非司酮（40 mg/kg）显著减少了乙醇戒断的严重程度。在饮食和药物之间有显著的交互作用，F(5,55)=3.92，p<0.05，接受载体或20 mg/kgMifepristone米非司酮的乙醇处理动物显示出明显更多的乙醇戒断症状，而未接触乙醇的动物接受相同药物治疗的则不然。重要的是，使用40 mg/kg的Mifepristone米非司酮治疗显著降低了乙醇戒断的严重程度，并呈现出剂量依赖性[3]。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞检测[2]

 

　　使用HeLa和CaSki人类宫颈癌细胞系。通过XTT法评估Mifepristone米非司酮对暴露于NSC 119875的细胞增殖的影响。该检测基于通过代谢活跃的细胞将黄色四唑盐XTT裂解形成橙色福尔马赞染料。操作步骤如下：将细胞以每孔6×10^3个活细胞的密度接种到96孔板中，使用100 μL培养基。在单独处理NSC 119875或NSC 119875与Mifepristone米非司酮结合的治疗结束时，每孔加入50 μL XTT（最终浓度为0.3 mg/mL），并在37˚C、5% CO2湿润气氛中孵育4小时。使用微量酶联免疫吸附测定（ELISA）读数在492 nm处测量样品的吸光度[2]。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　动物给药[2][3]

 

　　小鼠 [2]

 

　　选择6-8周龄的雌性裸鼠，在侧腹部皮下植入6×10^6个HeLa细胞。当肿瘤约为5×5 mm时，将动物配对分成治疗组和对照组。每组包含8只带肿瘤的小鼠。从第0天开始进行药物或载体的腹腔给药。NSC 119875作为单一药物，在第1至第3天每天以3 mg/kg的剂量进行腹腔给药；Mifepristone米非司酮作为单一药物，以2 mg/kg/天的剂量进行皮下给药，持续3天；在组合研究中，小鼠同时按照相同时间表接受NSC 119875，并在施用NSC 119875前3天以相同剂量接受Mifepristone米非司酮。对照组动物仅接受载体。给药后，对小鼠进行称重，并每周用卡尺测量肿瘤两次，计算肿瘤重量。实验持续74天，之后所有动物均被称重并人道处死。

 

　　大鼠 [3]

 

　　使用到达时体重在224至245克之间的成年雄性斯普拉格-道利大鼠。Mifepristone米非司酮（20或40 mg/kg）或载体（花生油）每天一次皮下给药，紧随0800时的乙醇或对照饮食给药。Mifepristone米非司酮悬浮在花生油中，注射前至少24小时声波处理30分钟，然后在4°C保存，直到需要时使用。在给药前和整个给药过程中，悬浮液需涡旋10至15分钟。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性，仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Jiang W, et al. New progesterone receptor antagonists: phosphorus-containing 11beta-aryl-substituted steroids. Bioorg Med Chem. 2006 Oct 1;14(19):6726-32.

 

　　[2]. Jurado R, et al. NSC 119875 cytotoxicity is increased by mifepristone in cervical carcinoma: an in vitro and in vivo study. Oncol Rep. 2009 Nov;22(5):1237-45.

 

　　[3]. Sharrett-Field L, et al. Mifepristone Pretreatment Reduces Ethanol Withdrawal Severity In Vivo. Alcohol Clin Exp Res. 2013 Aug;37(8):1417-23.

 

　　[4]. Yuehua You, et al. Progesterone Promotes Endothelial Nitric Oxide Synthase Expression Through Enhancing Nuclear Progesterone receptor-SP1 Formation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020 Jul 3.