VU6019650是一种M5 mAChR拮抗剂

　　VU6019650是一种强效、选择性的M5 mAChR正向拮抗剂(IC50=36 nM)，能够用于减轻阿片类活性分子使用障碍(OUD)的研究。VU6019650具有血脑屏障穿透性，可能调节中边缘多巴胺能奖赏回路。VU6019650能够阻断Oxotremorine M iodide(HY-101372A)诱导引起的腹侧被盖区中脑(VTA)多巴胺神经元的放电速率的增加。

 

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　　VU6019650的生物活性

 

　　体外研究

 

　　VU6019650(0-10μM)对M5的选择性(IC50=36 nM)高于对其他亚型(是对人M1-4的选择性的100倍)。

 

　　VU6019650(1μM)能够阻断Oxo-M诱导的VTA神经元激活

 

　　VU6019650表现出脑透过性，在大鼠脑和血浆中的Kp，Kp,uu值分别为0.27和0.43

 

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　　体内研究

 

　　VU6019650(10-56.6 mg/kg;腹腔注射;单次剂量)抑制Oxycodone的奖励效应，减少大鼠受Oxycodone影响产生的自我给药现象。

 

　　Animal Model:氧可酮诱导的大鼠

 

　　剂量：10 mg/kg，30 mg/kg和56.6 mg/kg（以10%Tween制剂）

 

　　给药途径：腹腔注射；单次剂量

 

　　结果：在氧可酮自我给药时，剂量依赖性地减少了获得的强化剂数量，当剂量为56.6μg/kg/infusion时。

 

　　这项研究使用了氧可酮诱导的大鼠作为动物模型。通过腹腔注射单次剂量分别给予了10 mg/kg、30 mg/kg和56.6 mg/kg的氧可酮（使用10%Tween制剂）。

 

　　结果显示，在氧可酮自我给药时，观察到剂量依赖性地降低了大鼠获得的强化剂数量。具体来说，在56.6μg/kg/infusion剂量下，该处理导致获得的强化剂数量减少。

 

　　这些结果表明，在给定剂量和给药方案下，该处理对于氧可酮自我给药行为产生了抑制效果。这可能与氧可酮的行为影响和成瘾性质有关。然而，需要进一步的研究来深入了解这种影响的机制和临床意义。