Navarixin拮抗剂

　　Navarixin (SCH 527123) 是一种有效的，具有口服活性的变构的 CXCR1 和 CXCR2 拮抗剂，对猕猴 CXCR1 的 Kd 值为 41 nM，对小鼠，大鼠和猕猴 CXCR2 的 Kd 值分别为 0.20 nM，0.20 nM 和 0.08 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Navarixin 是一种有效的 CXCR1 和 CXCR2 变构拮抗剂，对食蟹猴 CXCR1 的 Kd 值为 41 nM，对小鼠、大鼠和食蟹猴 CXCR2 的 Kd 值为 0.20 nM、0.20 nM、0.08 nM。Navarixin (1 nM) 降低 CXCL8 刺激 Ba/F3-hCXCR2 趋化性的效力。Navarixin (3 nM) 显著抑制 CXCL1 诱导的中性粒细胞 (PMN) 趋化作用的效力和功效。Navarixin (300 nM) 显著降低趋化因子效力并略微降低 Ba/F3-CXCR1 细胞的最大细胞运动。Navarixin (25 μM) 足以阻断 HCT116、E2、Caco2 和 IIIe 细胞中 IL-8 介导的 CXCR2 激活，其中 CXCR2 下游激酶的磷酸化以浓度依赖性方式降低。

 

　　体内研究

 

　　Navarixin (0.1-10 mg/kg，po) 阻断小鼠鼻内脂多糖 (LPS) 给药后肺中性粒细胞增多症 (ED50=1.2 mg/kg) 和杯状细胞增生 (1-3 mg/kg 给药时抑制 32-38%) 。在大鼠中，Navarixin (0.1-3 mg/kg po) 抑制肺中性粒细胞增多 (ED50=1.8 mg/kg) 并增加气管内 (it) LPS诱导后支气管肺泡灌洗 (BAL) 粘蛋白含量 (ED50=0.1 mg/kg)。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　重组细胞以1×106/mL重悬于实验缓冲液中(不含酚红的rpmi 1640添加2% FBS)。人中性粒细胞以2 × 106/mL重悬于含有5% FBS的相同缓冲液中。CXCL1仅以高亲和力结合CXCR2，而CXCL8以高亲和力结合CXCR1和CXCR2。将用实验缓冲液稀释的趋化剂(30 μL)滴入一次性微趋化板底孔中，用滤网覆盖。细胞用Navarixin (1-300 nM)在CO2培养箱中预孵育90分钟。在过滤器上的每个点上涂上25 μL的细胞等分液。在CO2培养箱中培养BaF/3细胞90分钟，PMN细胞30分钟后，去除过滤器。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物实验

 

　　小鼠

 

　　使用体重在20 - 25g之间的雄性BALB/c小鼠。对照组小鼠鼻内注射等渗(0.9%)生理盐水50 μL。纳伐利新(0.1-10 mg/kg, p.o)悬浮于0.4%甲基纤维素中，每次经鼻给药LPS前2 h和后4 h灌胃。对照动物接受0.4%甲基纤维素(10 mL/kg)。共给予纳伐里欣或载药4剂。

 

　　大鼠

 

　　选用雄性Sprague-Dawley大鼠(200 g)。对照组给予100 μL等渗盐水。纳伐里欣(0.1-3 mg/kg, p.o)悬浮在0.4%甲基纤维素载体中，在LPS刺激前2小时口服。对照组大鼠口服甲基纤维素(10 mL/kg)。在这些实验中，只给纳伐里欣或载体一次剂量。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考