BTK降解剂NX-5948

　　NX-5948 (BTK-IN-24) 是一种具有口服活性的 PROTAC，可通过 cereblon E3 连接酶 (CRBN) 复合物诱导特异性 BTK 蛋白降解，而不降解其他 cereblon neo 底物。NX-5948 通过 BTK 降解介导有效的抗炎活性，从而抑制 B 细胞活化。NX-5948 在含有野生型 BTK 或 BTKi 抗性突变的 TMD8 异种移植模型中表现出有效的肿瘤生长抑制作用。NX-5948 在小鼠胶原诱导关节炎 (CIA) 模型中有效。NX-5948 可以透过血脑屏障。NX-5948 由靶蛋白配体、linker 和 VHL E3 泛素连接酶组成的 (Red: ligand for target protein; Blue: CRBN; Black: linker)。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　NX-5948 (BTK-IN-24；0.0001-1000 nM；4 小时) 是原代人 B 细胞中 BTK 的有效降解剂 (DC50=0.34 nM)，抑制 BCR 信号传导[1]。NX-5948 在淋巴瘤细胞系和 PBMC 中诱导 BTK 降解 (DC50< 1 nM)[3]。

 

　　NX-5948 (10 nM；0.25、0.5、1、2、4、6、18、24 小时) 在 Ramos 细胞中，可 1 小时内催化 BTK 快速降解，并在 2 小时内完成[1]。

 

　　体内研究

 

　　NX-5948 (BTK-IN-24；10、30 mg/kg；口服灌胃；每日；第 18 至 36 天) 在小鼠胶原诱导的关节炎 (CIA) 模型中有效且耐受性良好，可抑制抗体滴度和细胞因子 IL-6 水平[1]。

 

　　NX-5948 (3、10、30 mg/kg；口服灌胃) 会导致小鼠和非人灵长类、食蟹猴 B 细胞循环中 BTK 水平呈剂量和时间依赖性降低[1]。

 

　　动物模型

 

　　小鼠胶原诱导关节炎（CIA）模型 [1]

 

　　剂量：10 mg/kg 和 30 mg/kg

 

　　给药方式：口服（PO）；每日；第 18 天至第 36 天

 

　　结果：在小鼠 CIA 模型中显示出有效性和良好的耐受性。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Mark Noviski, et al. NX-5948, a Selective Degrader of BTK, Significantly Reduces Inflammation in a Model of Autoimmune Disease. 2021 Nurix Therapeutics, Inc.

 

　　[2]. 4473 Initial Findings from a First-in-Human Phase 1a/b Trial of NX-5948, a Selective Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Degrader, in Patients with Relapsed/Refractory B Cell Malignancies. Annual Meeting & Exposition, Monday, December 11, 2023.

 

　　[3]. Zi Liu, et al. An overview of PROTACs: a promising drug discovery paradigm. Mol Biomed. 2022 Dec 20;3(1):46.