Tamoxifen Citrate枸橼酸他莫昔芬的作用

　　Tamoxifen Citrate (ICI 46474) 是一种口服有效的，选择性雌激素受体调节剂 (SERM)，可阻断乳腺细胞中的雌激素作用，并可激活其他细胞，如骨骼，肝脏和子宫细胞中的雌激素活性。Tamoxifen Citrate 是一种有效的 Hsp90 激活剂，可增强 Hsp90 分子伴侣 ATPase 的活性。Tamoxifen Citrate 还可以有效抑制传染性 EBOV Zaire 和 Marburg (MARV)，IC50 分别为 0.1 μM 和 1.8 μM。Tamoxifen Citrate 可以激活自噬 (autophagy)，诱导凋亡 (apoptosis)。Tamoxifen Citrate 还可以诱导 CreER(T2) 转基因小鼠的基因敲除。

 

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　　生物活性

 

　　Tamoxifen Citrate (ICI 46474) 对 MCF-7 细胞 (EC50=1.41 μM) 表现出强烈的抑制作用，对 T47D 细胞的抑制作用较小 (EC50=2.5 μM) 但不影响 MDA-MB-231 细胞[2]。

 

　　体内研究

 

　　诱导 Cre 重组[8]

 

　　致病原理

 

　　MerCreMer 小鼠是一种表达Cre 重组酶蛋白，且该蛋白与两个突变型雌激素受体配体结合域(Mer) 融合的小鼠。在没有Tamoxifen 的诱导下，Cre 重组酶处于无活性状态，当 Tamoxifen 诱导后，Tamoxifen 的代谢产物 4-OHT (雌激素类似物) 与Mer 结合，发挥 Cre 重组酶活性，进而实现基因敲除。

 

　　具体造模方法

 

　　Mice: transgenic mice • adult (6 weeks of age).

 

　　Administration: 20 mg/kg (Tamoxifen; HY-13757A) • i.p. • once daily for 5 days.  相关产品推荐：他莫昔芬Tamoxifen是一种雌激素受体调节剂

 

　　Note

 

　　取经 Tamoxifen 或生理盐水盐处理的对照小鼠心脏，用磷酸盐缓冲盐水逆行灌注主动脉、左心室和冠状血管 2 分钟，然后在室温下用 X-gal 染色溶液灌注过夜，以检测整个心脏 lacZ 的活性。

 

　　造模成功指标

 

　　组织学改变：左右心室和心房中都表现出了 lacZ 染色，尽管由于心房壁较薄，心房染色看起来不太明显。

 

　　心肌细胞均表现出 lacZ 活性。

 

　　心脏中的重组率升高，重组率为 70%。

 

　　实验参考方法

 

　　动物给药

 

　　小鼠[3]

 

　　七周大的TmcsMed1-/-小鼠及其野生型同窝小鼠通过腹腔内注射他莫昔芬，剂量为每日65 mg/kg体重，持续5天，然后在他莫昔芬治疗开始后按照选定的时间间隔处死。每个实验使用3到5只对照组和csMed1-/-小鼠。为了获得生存曲线，使用41只csMed1-/-小鼠和41只csMed1fl/fl小鼠。在使用他莫昔芬诱导模型进行生存曲线实验时，使用了13只TmcsMed-/-小鼠和同样数量的同窝小鼠。

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Osborne CK. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med. 1998 Nov 26;339(22):1609-18.

 

　　[2]. Hawariah A, et al. In vitro response of human breast cancer cell lines to the growth-inhibitory effects of styrylpyrone derivative (SPD) and assessment of its antiestrogenicity. Anticancer Res. 1998 Nov-Dec;18(6A):4383-6.

 

　　[3]. Jia Y, et al. Cardiomyocyte-Specific Ablation of Med1 Subunit of the Mediator Complex Causes Lethal DilatedCardiomyopathy in Mice. PLoS One. 2016 Aug 22;11(8):e0160755.

 

　　[4]. Zhao R, et al. Tamoxifen enhances the Hsp90 molecular chaperone ATPase activity. PLoS One. 2010 Apr 1;5(4):e9934.

 

　　[5]. Laura Cooper, et al. Screening and Reverse-Engineering of Estrogen Receptor Ligands as Potent Pan-Filovirus Inhibitors. J Med Chem. 2020 Sep 4.

 

　　[6]. Feil S, et, al. Inducible Cre mice. Methods Mol Biol. 2009;530:343-63.