Mavacamten调节剂

　　Mavacamten (MYK461) 是具有口服活性的心肌肌球蛋白的调节剂，其在牛心脏和人心脏中的 IC50 值分别为 490，711 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Mavacamten在牛系统中发现其IC50值为490 nM，在人类系统中为711 nM，在兔子系统中为2140 nM，表明对心脏肌球蛋白的选择性>4倍[1]。

 

　　体内研究

 

　　使用Mavacamten治疗将FS从52±3%降低至38±7%。使用Mavacamten治疗将FS从81±7%降低至60±13%，对应相对减少25%。所有测量之间存在FS与Mavacamten血浆浓度之间的线性相关性，每增加100 ng/mL的Mavacamten浓度，FS降低4.9%[2]。Mavacamten通过减少心脏肌球蛋白重链的腺苷三磷酸酶活性来降低收缩能力。长期使用Mavacamten可以抑制心室肥厚、心肌细胞排列紊乱和心肌纤维化的发展，并减轻携带人类异质突变的小鼠中的肥大和促纤维化基因表达[3]。

 

　　MCE并未独立确认这些方法的准确性。这些仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　动物给药[2]

 

　　猫咪[2]

 

　　选取五只猫进行研究。在成像完成后，开始进行为期十分钟的静脉注射Mavacamten（MYK-461 (n=5)）剂量为0.3 mg/kg/hr IV。五分钟后进行专注超声心动图检查。十分钟后，将Mavacamten的输注速率降低至0.12 mg/kg/hr IV，抽血并进行超声心动图检查。如果通过目测检查发现心室功能保持在过度收缩或正常范围内，则获取另一份血样，并将Mavacamten的输注速率增加至0.36 mg/kg/hr IV，持续十分钟。五分钟后进行专注超声心动图检查。十分钟后，将Mavacamten的输注速率降低至0.15 mg/kg/hr IV，抽血并进行超声心动图检查。[2]

 

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。这些内容仅供参考。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Kawas RF, et al. A small-molecule modulator of cardiac myosin acts on multiple stages of the myosin chemomechanical cycle. J Biol Chem. 2017 Oct 6;292(40):16571-16577.

 

　　[2]. Stern JA, et al. A Small Molecule Inhibitor of Sarcomere Contractility Acutely Relieves Left Ventricular Outflow Tract Obstruction in Feline Hypertrophic Cardiomyopathy. PLoS One. 2016 Dec 14;11(12):e0168407.

 

　　[3]. Green EM, et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science. 2016 Feb 5;351(6273):617-21.