他莫昔芬Tamoxifen是一种雌激素受体调节剂

　　Tamoxifen (ICI 47699) 是一种口服有效的，选择性雌激素受体 (estrogen receptor) 调节剂 (SERM)，可阻断乳腺细胞中的雌激素作用，并可激活其他细胞，如骨骼，肝脏和子宫细胞中的雌激素活性。Tamoxifen 是一种有效的 Hsp90 激活剂，可增强 Hsp90 分子伴侣 ATPase 的活性。Tamoxifen 还可以有效抑制传染性 EBOV Zaire 和 Marburg (MARV)，IC50 分别为 0.1 µM 和 1.8 µM。Tamoxifen 可以激活自噬 (autophagy)，诱导凋亡 (apoptosis)。Tamoxifen 还可以诱导 CreER(T2) 转基因小鼠的基因敲除。

 

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　　他莫昔芬Tamoxifen是一种雌激素受体调节剂生物活性

 

　　体外研究

 

　　Tamoxifen (ICI 47699) 对 MCF-7 细胞 (EC50=1.41 μM) 表现出强烈的抑制作用，对 T47D 细胞 (EC50=2.5 μM) 的抑制作用较小，但不影响 MDA-MB-231 细胞

 

　　体内研究

 

　　Tamoxifen (ICI 47699) 对 MCF-7 细胞 (EC50=1.41 μM) 表现出强烈的抑制作用，对 T47D 细胞 (EC50=2.5 μM) 的抑制作用较小，但不影响 MDA-MB-231 细胞

 

　　向突变前小鼠注射 Tamoxifen (75 mg/kg；在 6 周龄时注射 5 天) 可导致 floxed 外显子切除，从而导致基因敲除

 

　　血液药代动力学参数表明: 最大血浆浓度为 1566 ng/mL，从 0 到 24 小时血浆浓度-时间曲线下的总面积为 4757 ng h/mL，从 0 到 1 的血浆浓度-时间曲线下的总面积为 5006 ng h/mL, 半衰期为 5.8 h (295–340 g) (雄性Sprague-Dawley大鼠 (Tamoxifen 10 mg/kg；i.v.))

 

　　诱导肝损伤模型

 

　　致病原理

 

　　Tamoxifen 会降低己糖单磷酸旁路，从而增加大鼠肝细胞中氧化应激的发生率，导致肝脏损伤。

 

　　具体造模方法

 

　　Rat：Albino rat &bull ; female &bull ; period: 7 days

 

　　Administration: 45 mg/kg •ip • once daily for 7 days

 

　　Note

 

　　(1) 大鼠处于标准的实验室环境下，即 12 小时光照/12 小时黑暗循环，温度保持在 25 ± 2°C，且可以自由获取食物和水。

 

　　(2) 实验结束后，动物在轻度乙醚麻醉下通过颈椎脱位处死。将血液样本收集在肝素化的离心管中，离心得到血清。

 

　　(3) 处死大鼠后，剖开腹部，立即解剖取出肝脏，用冰冷的等渗盐水洗涤，并在两张滤纸之间吸干。肝脏用铝箔包裹，在 -80℃ 下保存。使用超声仪在冰冷的 0.1 M 磷酸钾缓冲液 (pH 7.5) 中制备 10% (w/v) 的肝匀浆。

 

　　造模成功指标

 

　　分子变化：抗氧化酶(谷胱甘肽S转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶) 活性显著 ↓，还原型谷胱甘肽含量 ↓，同时硫代巴比妥酸反应物质(TBARS) 和肝脏转氨酶(血清谷丙转氨酶sGPT 和血清谷草转氨酶sGOT) 水平显著 ↑

 

　　动物模型：Aldh1l1-cre/ERT2 x Ai95小鼠

 

　　剂量：75 mg/kg

 

　　给药途径：在6周龄时注射，连续注射5天

 

　　结果：导致可翻转外显子的切除和基因敲除。