抗真菌感染剂Posaconazole泊沙康唑

　　Posaconazole 是一种广谱的，二代三唑类物质，具有抗真菌作用。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Posaconazole 泊沙康唑具有强大的杀锥虫活性。胺碘酮与 Posaconazole 协同作用。Posaconazole 还会影响和破坏 T. cruzi 中的 Ca2+ 稳态。泊沙康唑Posaconazole 阻断麦角固醇的生物合成，麦角固醇是寄生虫存活所必需的。Posaconazole 对上鞭毛体 (细胞外) 阶段的增殖具有明显的剂量依赖性作用，最小抑制浓度为 20 nM，IC50 为 14 nM。对于寄生虫的临床相关细胞内无鞭毛体形式，泊沙康唑Posaconazole 甚至更有效。Posaconazole 具有最小抑制浓度和 IC50 值，分别为 3 nM 和 0.25 nM。Posaconazole 对念珠菌和曲霉属的分离株有活性。对氟康唑、伏立康唑和两性霉素 B 表现出耐药性，并且比其他三唑对接合菌的活性强得多

 

　　体内研究

 

　　仅用胺碘酮处理受感染的动物可减少寄生虫血症，增加感染后 60 天的存活率 (未处理的对照组为 0%，胺碘酮处理的动物为 40%)，并且当与 泊沙康唑Posaconazole 联合使用时，可延缓寄生虫血症的发展。

 

　　与在禁食状态下单独服用 Posaconazole 泊沙康唑相比，Posaconazole 和 Boost Plus 的共同服用增加了药物暴露。食物，尤其是脂肪含量高的食物，可显著增加 Posaconazole 的生物利用度。当与高脂肪和脱脂膳食一起食用时，Posaconazole 的全身暴露量分别增加 4 倍和 2.6 倍。

 

　　泊沙康唑Posaconazole 和胺碘酮可能构成有效的抗 T。cruzi 疗法，副作用小。

 

　　每天两次剂量≥ 15 mg/kg 体重时，Posaconazole 可延长小鼠的存活时间并减轻组织负荷 相关产品推荐：Cycloheximide放线菌酮CHX的作用

 

　　实验参考方法

 

　　细胞测定法

 

　　该寄生虫的表皮马斯蒂高特形态在肝脏浸润酪氨酸培养基中进行培养，温度为28°C，强烈搅拌（120 rpm），并添加10%新生牛犊血清。培养以2×106个表皮马斯蒂高特/mL的细胞密度开始，药物添加时的细胞密度为0.5−1.0 ×107个表皮马斯蒂高特/mL。使用电子颗粒计数器和直接在血细胞计数板上计数来测量细胞密度。通过轻镜观察，使用尝试蓝排除法跟踪细胞存活率。溶胞体内无酪氨蓝染色的细胞称为阿马斯蒂高特，它们在37°C的95%空气-5% CO2的湿润环境中，用含1%胎牛血清的最小必需培养基中培养，如前所述。细胞与10个组织培养源的丝裂体每个细胞接种2小时，然后用磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤三次以去除非粘附的寄生虫。加入含有和不含药物的新培养基，细胞在96小时内孵育，并在48小时时更换培养基。通过轻镜直接测定感染细胞的百分比和每个细胞中的寄生虫数量，并进行如上所述的统计分析。使用GraFit程序进行非线性回归计算IC50值。通过荧光测定法使用Fura-2确定控制组和药物处理后的胞外表皮马斯蒂高特的细胞质游离Ca2+浓度，再次如前所述。通过使用时间扫描共聚焦显微镜详细描述的方法，在与T. cruzi阿马斯蒂高特感染的单个Vero细胞上监测亚细胞Ca2+水平和线粒体膜电势。

 

　　MCE并未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物给药

 

　　采用小鼠急性克氏病模型进行体内研究，女性NMRI−IVIC小鼠（20-25 g）感染105或103个血流丝裂体后，24小时后开始给药治疗。治疗持续30天，波沙康唑剂量为20 mg/kg/d（30剂），苯胺妥因剂量为50 mg/kg每隔一天（15剂）。阴性对照组（即未接受治疗的动物）只接受载体，而阳性对照组则用抗T. cruzi化合物尼福酯以50 mg/kg/d的剂量进行治疗，持续30天。每日观察生存情况，每周通过直接显微检查观察血原虫感染情况。在感染后观察动物60天，此后使用血液培养、吸虫诊断和血液PCR检测的组合评估寄生虫学治愈。