ARV-771蛋白降解剂

　　ARV-771是一种基于von Hippel-LindauE3连接酶的有效BET PROTAC。对BRD2(1)，BRD2(2)，BRD3(1)，BRD3(2)，BRD4(1)和BRD4(2)的Kd值分别为34 nM，4.7 nM，8.3 nM，7.6 nM，9.6 nM和7.6 nM。

 

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　　ARV-771蛋白降解剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　ARV-771是一种基于蛋白酶体靶向嵌合体（PROTAC）技术的小分子全泛BET降解剂，与BET抑制相比，在CRPC的细胞模型中展示出显著改善的疗效。ARV-771强力降解22Rv1细胞中的BRD2/3/4，DC50小于5nM。c-MYC蛋白是BET蛋白的下游效应器。使用ARV-771治疗导致c-MYC的耗竭，IC50小于1nM。ARV-771对22Rv1,VCaP和LnCaP95细胞系显示出强烈的抗增殖效果。ARV-771处理具有与凋亡一致的明显的细胞形态影响。在VCaP细胞中，用10 nM ARV-771处理后，FL-AR和AR-V7 mRNA显著下调。ARV-771对VCaP细胞中多个AR调节的基因表现出抗雄激素效应。

 

　　体内研究

 

　　对携带AR-V7+22Rv1肿瘤移植物的未阉割雄性Nu/Nu小鼠进行每天皮下注射10 mg/kg ARV-771的治疗，持续3天，结果在肿瘤组织中BRD4和c-MYC水平分别下调了37%和76%。观察到在ARV-771治疗后22Rv1肿瘤中AR-V7水平显著下调。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞实验

 

　　ARV-771溶解在DMSO中。对22Rv1细胞（每孔5,000个细胞）进行ARV-771连续稀释1:3进行10点剂量曲线处理，持续72小时。添加CellTiter-Glo荧光细胞活性测定试剂，并在鲁米诺计上读取结果。使用GraphPad Prism软件分析和绘制数据。

 

　　动物给药

 

　　小鼠：携带肿瘤的小鼠接受ARV-771（5,10,30,50 mg/kg）治疗，最长可达3周，具体取决于实验。在最后一次给药后8小时，牺牲小鼠。收集血浆和组织，并快速冷冻以备进一步分析。

 

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