Zuranolone是GABAA受体调节剂

　　Zuranolone 是一个口服有效的 GABAA 受体的神经活性类固醇正向变构调节剂, 对 α1β2γ2 和 α4β3δ GABAA 受体的 EC50 值分别为 296 和 163 nM。

 

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　　Zuranolone是GABAA受体调节剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　Zuranolone是一种有效的GABAA受体激动剂，对α1β2γ2和α4β3δ GABAA受体的ec50分别为296和163 nM。Zuranolone目前正在进行治疗产后抑郁症(PPD)和重度抑郁症(MDD)的平行2期临床试验。祖拉诺酮对心脏8个相关离子通道的抑制作用>30 μM。在10 μM浓度的Zuranolone下，仅结合甘氨酸(57%)和sigma受体(88%)，并抑制瞬时受体电位香草样蛋白1 (TRPV1, 95%)

 

　　体内研究

 

　　Zuranolone (0.3 ~ 10mg /kg, ip)急性给药可有效减少戊烯曲他唑(PTZ)诱导的小鼠(MECplasma=85 nM)癫痫发作，并在小鼠6hz电刺激模型中产生剂量依赖性的抗惊厥作用。在大鼠癫痫持续状态(SE)模型中，即使在SE诱导后60分钟给药，唑诺酮(0.3 ~ 5mg, iv)也能消除行为和电图癫痫发作活动。另一项犬用祖拉诺酮的PK研究显示其清除率较低(<肝脏血流的10%)，因此具有良好的口服生物利用度(F=68%)

 

　　实验参考方法

 

　　动物实验

 

　　在雄性Sprague Dawley大鼠(体重200 - 300g)、雄性CD-1小鼠(体重15 - 25g)和雄性beagle犬(体重8 - 12kg)中测定体内药代动力学参数。静脉注射(IV)和口服给药(PO)的剂量在SBECD中配制为溶液。Zuranolone静脉给药(5mg /kg, 2.5 mL/kg)或口服灌胃(20mg /kg, 10ml /kg)。IV组分别在给药后0.083、0.25、1、2、4和8小时取样，PO组分别在给药后0.5、1、2、4和8小时取样。静脉注射组也在给药后1小时采集脑样本。将血样收集到经K2-EDTA处理过的管中，然后在4℃下2000 g离心15 min。分离血浆，在-70℃下冷冻至提取。

 

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