E3 连接酶

　　E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate 是蛋白水解靶向嵌合分子 （PROTACs） 的一部分，包含 E3 泛素连接酶的配体和接头。与靶蛋白的配体（如BRD4蛋白的JQ1，BET蛋白的Molibresib）连接后，这些偶联物可用于构建靶向蛋白泛素化和降解的PROTAC。目前，已发现几种 PROTAC 通过特异性靶向 BET、雌激素受体 （ER）、雄激素受体等显示出良好的生物活性。 MedChemExpress （MCE） 提供范围广泛的高质量 E3 连接酶配体-接头偶联物，包括 von Hippel-Lindau （VHL） 配体、MDM2 配体、Cereblon （CRBN） 配体和与不同接头（PEG、烷基链、烷基/醚等）缀合的 cIAP1 配体。

 

　　PROTAC 或蛋白水解靶向嵌合分子是异双功能纳米分子，理论上可以靶向任何蛋白质进行泛素化和降解。就结构而言，PROTACs 由一个可被 E3 连接酶识别的部分组成。然后该部分化学和共价连接到小分子或识别目标蛋白质的蛋白质。三聚体复合物的形成导致泛素转移至靶蛋白。

 

　　通过直接去除靶蛋白而不是仅仅阻断它们，PROTAC 可以提供优于小分子抑制剂的多种优势，小分子抑制剂可能需要高全身暴露才能实现足够的抑制，通常会导致毒副作用和最终的耐药性。PROTAC分子具有良好的组织分布和靶向细胞内蛋白质的能力，因此可以直接应用于细胞或注射到动物体内，无需使用载体。

 

　　使用 PROTAC 技术的靶向蛋白质降解正在成为一种新的治疗方法，用于解决由致病蛋白质的异常表达驱动的疾病，例如癌症。除了使用 PROTAC 治疗人类疾病外，这些分子还提供了一种化学遗传方法来“敲低”蛋白质以研究其功能。目前已发现几种小分子抑制剂通过特异性靶向BET、雌激素受体（ER）、雄激素受体等显示出良好的生物活性。

 

　　LYTAC、AUTAC 和 ATTEC 是通过溶酶体途径特异性靶向膜蛋白的 PROTAC 降解剂。SNIPER 和分子胶是特殊的 PROTAC，而 SNIPER 由 RING E3 连接酶家族的配体组成，分子胶包含一个短的或几乎没有接头。