INT-777是有效的TGR5激动剂

　　INT-777是有效的 TGR5 激动剂，EC50 为 0.82 μM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　INT-777 是一种新型的强效选择性 TGR5 激动剂，具有显着的体内活性 INT-777 （3 μM） 以 cAMP 依赖性方式增加人肠内分泌细胞系 NCI-H716 中 ATP 的产生。 当 INT-777 （10 μM） 加入到剥离的远端结肠段的浆膜肌层的浆膜侧时，会降低 Isc 并增加 TEER。在无神经元和 TTX 处理的粘膜 - 粘膜下制剂中，INT-777 对基础分泌的影响降低

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　INT-777 （1 μM/min/kg, po） 具有强效利胆作用，可防止羧基 CoA 活化和随后的结合，从而有利于其胆肝分流途径，在 HF 喂养的 TGR5-Tg 雄性中具有胆管吸收和强效利胆作用老鼠。 INT-777 （30 mg/kg/day, po） 增加能量消耗并减少 TGR5-Tg 小鼠高脂肪喂养后的肝脂肪变性和肥胖。

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞检测

 

　　实验在用载体 （DMSO） 或 INT-777 处理的 STC-1 或 NCI-H716 细胞中进行。评估 INT-777 对 TGR5 的激动活性。进行 cAMP 生产。细胞色素 C 氧化酶活性通过跟踪完全还原的细胞色素 C 在 550 nm 处的氧化来评估。ATP/ADP 比率和 GLP-1 释放根据制造商的说明进行测量。制备初级棕色脂肪细胞并制备回肠外植体。

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　动物实验方法

 

　　所有实验均使用年龄匹配的雄性小鼠。生成基因工程小鼠模型（GEMM），即TGR5-Tg 和TGR5-/- 小鼠。GEMM 或 C57BL/6J 小鼠的饮食诱导肥胖 （DIO） 是通过用 HF 饮食（60%Cal/fat，D12492）喂养 8 周大的小鼠至少 8 周来诱导的，如文中所述和人物传说。在饮食干预实验中，INT-777 与饮食混合，剂量足以达到 30mg/kg/d 的体内剂量。小鼠表型实验根据 EMPRESS 协议进行，旨在评估食物和水的摄入量、身体成分、能量消耗、葡萄糖和脂质稳态以及血浆生物化学。

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。