NK-252是Nrf2激活剂

    NK-252 是一种潜在的 Nrf2 激活剂，具有很好的 Nrf2 活化能力。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    用Oltipraz（OPZ）或NK-252处理的Huh-7.5细胞中的荧光素酶活性以剂量依赖性方式显示NAD（P）H醌氧化还原酶1（NQO1）-ARE的活化。NK-252以高于OPZ的效力显示出这种效应，基于以下事实：EC2值（高于背景的2倍诱导浓度），通过从诱导阈值以上和以下的值线性外推计算，对于OPZ为20.8μM和NK-252为1.36μM。NK-252具有作为肝细胞中Nrf2激活剂的潜力。据报道，包括OPZ的原型Nrf2激活剂可保护小胶质细胞免受H 2 O 2诱导的细胞毒性。检测OPZ和NK-252对H 2 O 2的保护作用 - 使用Huh-7细胞诱导细胞毒性以评估其抗氧化特性。与对照细胞相比，用OPZ或NK-252处理的细胞对H 2 O 2诱导的细胞毒性的抗性增加

 

    在体内

 

    与CDAA对照大鼠相比，给予OPZ或NK-252的胆碱缺乏的L-氨基酸定义的（CDAA）饮食的大鼠显示纤维化评分降低，中值得分为3，对应于桥接纤维化。与喂食正常对照饮食（幼稚）的大鼠相比，CDAA对照大鼠显示肝纤维化区域增加约20倍。分别为14.7和0.72％。通过施用OPZ或NK-252（5.80），这种增加也显着减少。 OPZ为％，NK-252_low为6.20％，NK-252_high为4.97％。NK-252对纤维化评分和纤维化区域的影响是剂量依赖的[1]。单独的NK-252在P388 / S-和P388 / VCR-小鼠中没有抗肿瘤作用。与单独使用依托泊苷的相应治疗效果相比，依托泊苷与施用NK-252的组合疗法显着增加用P388 / S腹膜内接种的小鼠的寿命。与单独使用依托泊苷的相应存活时间相比，依托泊苷和NK-252联合治疗显着延长了接种P388 / VCR的小鼠的寿命。

 

    实验参考方法

 

    细胞分析

 

    通过lipofectamine LTX用ARE / pGL4.32转染Huh-7.5细胞，衍生自Huh-7细胞的亚系。通过在潮霉素B（0.1mg / mL）中选择来分离稳定的克隆转染子。通过lipofectamine RNAiMAX（30小时）用对照或Nrf2小干扰RNA转染来自稳定克隆的细胞，然后用OPZ，NK-252（0.1-30μM，16小时）或单独的DMSO（对照）处理。使用Steady-Glo荧光素酶测定系统[1]测量荧光素酶活性值。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    动物管理局

 

    大鼠

 

    将6周龄雄性Fischer 344大鼠随机分为4个化合物给药组和4个对照组。喂食CDAA饮食的大鼠的化合物给药组如下进行口服给药：1）OPZ从给药后1周开始，每天一次，每次60mg / kg，持续9周（CDAA + OPZ组; N = 8），2）NK -252从喂食后1周开始，剂量为20 mg / kg，每日一次，共9周（CDAA + NK-252_ 低组 ; N = 8），3）NK-252，喂食后1周，剂量为60 mg / kg每日一次，持续9周（CDAA + NK-252_ 高组; N = 8），或4）NK-252，以60mg / kg的剂量每天喂食6周后持续4周（CDAA + NK-252_延迟给药：DA组; N = 7）。两个对照组大鼠喂食CDAA饮食6或10周（CDAA前对照组或CDAA对照组;每组N = 9），另外两组对照组饲喂标准啮齿动物饲料（CRF-1） 6或10周（prenaive或天真;每个N = 3）。在异氟烷麻醉下进行剖腹手术和血液采样。采血后，在异氟烷麻醉下通过放血使大鼠安乐死，并立即摘除肝脏小鼠

 

    六至8周龄的雄性BALB / CX DBA / 2 F 1（以下称为CD2F 1）小鼠，体重22至26克被使用。男性CD2F 1在第0天，用10 6个细胞的P388 / S和P388 / VCR细胞系腹膜内接种小鼠。每组由6只小鼠组成。从第1天到第5天每天给予 NK-250和NK-252（100,300和1000mg / kg）。分析平均存活天数和存活天数范围

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。