Diprovocim是TLR1/TLR2激动剂促进细胞免疫反应

　　Diprovocim 是一种有效的 TLR1/TLR2 激动剂。Diprovocim 在人 THP-1 细胞中引发完全激动剂活性 (EC50=110 pM)。Diprovocim 刺激小鼠巨噬细胞释放 TNF-α (EC50=1.3 nM)。Diprovocim 激活下游 MAPK 和 NF-κB 信号通路。Diprovocim 在小鼠中显示出很强的佐剂活性，尤其是促进细胞免疫反应。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Diprovocim (在 THP-1 细胞中为 5 nM, 在小鼠腹膜巨噬细胞中为 500 nM; 15-120 分钟) 诱导 IKKα、IKKβ、p38、JNK 和 ERK 的磷酸化，以及 IκBα 的降解[2]。

 

　　Diprovocim (0.01-10000 nM; 4 小时) 诱导 THP-1 细胞 (EC50=110 pM)、人外周血单核细胞 (PBMC) (EC50=875 pM) 和小鼠腹腔巨噬细胞 (EC50=1.3 nM) 和骨髓来源的树突状细胞 (BMDC) (EC50=6.7 nM) 产生剂量依赖性 TNF。 除 TNF 外，Diprovocim 还诱导小鼠 BMDC 产生 IL-6[2]。

 

　　Western Blot 分析[2]

 

　　细胞系：THP-1 细胞和小鼠腹腔巨噬细胞

 

　　浓度：在 THP-1 中为 5 nM，在小鼠腹腔巨噬细胞中为 500 nM

 

　　孵育时间：15、30、60、120 分钟

 

　　结果：诱导 IKKα、IKKβ、p38、JNK 和 ERK 的磷酸化，以及 IκBα 的降解。

 

　　体内研究

 

　　Diprovocim (10 mg/kg) 用作佐剂，在与卵清蛋白 (OVA; 100 μg) 混合并肌肉注射，14 天后检测发现可以诱导相似水平的血清 OVA 特异性 IgG[2]。

 

　　Diprovocim (10 mg/kg) 与卵清蛋白 (OVA; 100 μg) 混合后，在接种 B16-OVA 细胞免疫前进行肌肉注射，可以显着减缓肿瘤生长速度[2]。

 

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　　动物模型：WT或Tlr2−/− C57BL/6J小鼠[2]

 

　　剂量：10 mg/kg

 

　　给药途径：肌肉注射(IM)

 

　　结果：诱导了类似水平的血清OVA特异性IgG，相较于用100 μg OVA加此药物混合后通过肌肉注射免疫所诱导的水平，明显升高。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Matthew D Morin, et al. Diprovocims: A New and Exceptionally Potent Class of Toll-like Receptor Agonists. J Am Chem Soc. 2018 Oct 31;140(43):14440-14454.

 

　　[2]. Ying Wang, et al. Adjuvant effect of the novel TLR1/TLR2 agonist Diprovocim synergizes with anti-PD-L1 to eliminate melanoma in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Sep 11;115(37):E8698-E8706.