MK-0364反向激动剂Taranabant

　　Taranabant 是一种有效的选择性的 cannabinoid 1 (CB1) 受体反向激动剂，抑制结合和多种激动剂的功能活性，作用于人 CB1R，Ki 为 0.13 nM。

 

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　　Taranabant (MK-0364)是一种新型的非环状大麻素受体逆激动剂，用于肥胖症的治疗。它与人类或大鼠CB1R的IC50分别为0.3和0.4 nM，对应的Ki值分别为0.13和0.27 nM。Taranabant与人类或大鼠CB2R结合的IC50值分别为290和470 nM，对应的Ki值分别为170和310 nM。CB1R与CB2R的选择性比大约为1000倍。在以取代酰胺为基础的实验中，Taranabant对CB1R和CB2R的IC50值分别为0.3±0.1 nM和290±60 nM。Taranabant是CB1R逆激动剂，几乎没有共价蛋白结合的潜力。Taranabant是一种非常强效且选择性很高（相对于CB2高900倍）的CB1R逆激动剂，与最初的先导物相比，亲和力提高了500倍以上。在环磷酸腺苷产生的功能测定中，确定Taranabant是一种逆激动剂（EC50=2.4±1.4 nM）。

 

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　　体内研究：

 

　　Taranabant (MK-0364)在C57BL/6N小鼠中剂量依赖性地抑制2小时和过夜的进食以及过夜体重增加。在1 mg/kg和3 mg/kg（p.o.）的剂量下，Taranabant显著抑制了2小时的进食（分别减少36%和69%，P<0.05和P<0.00001）、过夜的进食（分别减少13%和40%，P<0.05和P<0.00001）以及过夜体重增加（分别减少48%和165%，P<0.01和P<0.00001）。Taranabant剂量依赖性地抑制进食和体重增加，在对诱导肥胖大鼠进行急性处理时，最低有效剂量为1 mg/kg。Taranabant (MK-0364)在三个物种（大鼠、狗和恒河猴）中具有良好的药代动力学特性，如药物利用率（F）和半衰期（t1/2）。在大鼠中，1 mg/kg静脉注射和2 mg/kg口服给药，药物利用率为74%，半衰期为2.7小时。在狗和恒河猴中，0.2 mg/kg静脉注射和0.4 mg/kg口服给药，药物利用率分别为31%和31%，半衰期分别为14小时和3.6小时。Taranabant具有良好的脑部暴露（在1小时时，静脉注射1 mg/kg后，大鼠的脑和血浆浓度分别为0.11 μM和0.18 μM）。 产品推荐：Rimonabant-利莫那班

 

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　　实验参考方法

 

　　激酶酶活测定

 

　　结合测定通过将不同浓度的Taranabant (MK-0364)与0.5 nM [3H]CP 55,940、1.5 μg重组人CB1R-CHO膜（或0.1 μg人CB2R-CHO膜）在50 mM Tris-HCl, pH 7.4、5 mM MgCl2、2.5 mM EDTA、0.5 mg/mL无脂肪酸牛血清白蛋白（BSA）、1×蛋白酶抑制剂混合物和1% DMSO中孵育。经过37°C的1小时孵育后，用过滤停止反应，并通过洗涤滤板来分离结合的放射性配体和游离的放射性配体。总体特异性结合的放射性标记物约占总添加的放射性标记物的10%。通过非线性曲线拟合计算抑制性IC50值，然后计算Ki值。重组人CB1R-CHO膜中的CB1R密度（Bmax=基于[3H]CP 55,940结合为5 pmol/mg）接近大鼠脑膜的CB1R密度（3-5 pmol/mg）。

 

　　动物给药

 

　　小鼠

 

　　使用雄性C57BL/6N野生型小鼠。MK-0364以0.225%甲基纤维素/10% Tween 80悬浮液的形式（通过超声处理）在水中均匀悬浮用于小鼠的口服给药。所有小鼠称重，并在黑暗期开始前约30分钟（n=每组12只，年龄为23周，平均体重为34.14±0.53 g）通过口服灌胃给予空白对照（0.225%甲基纤维素/10% Tween 80溶液）或Taranabant（1或3 mg/kg）。给药后，在黑暗期内小鼠饮食不受限制。高度可口的中高脂肪饮食（25%卡路里来自蔗糖，32%卡路里来自脂肪，4.41 kcal/g）经过预称量并在黑暗期开始前5分钟放置在饲料加料器中，并在黑暗期开始后的2小时和18小时进行称重。此外，所有小鼠在黑暗期开始后的18小时再次称重。该研究采用交叉设计，即首先对空白对照组和1-mg/kg组进行给药。随后进行4天的排除期，然后对之前的空白对照组给予3 mg/kg Taranabant，对之前的1 mg/kg组给予空白对照。

 

　　大鼠

 

　　对于急性实验，将雄性Sprague-Dawley DIO大鼠随机分组（每组n=6只）进行化合物和空白对照给药。在给药后的17小时称重大鼠以确定对过夜体重增加的影响。Taranabant在DIO大鼠口服给药，在黑暗周期开始前1小时（下午3点）给予0.3、1、3 mg/kg p.o.的剂量。空白对照组给予水中含有10% Tween 80的溶液，给药体积为2 mL/kg。粉末食物置于食物杯中，并在18小时内以5分钟间隔连续称重，并使用计算机系统记录数据。