Obeticholic acid奥贝胆酸激动剂

　　Obeticholic acid(INT-747)是一种有效的，选择性的和口服活性的FXR激动剂，EC50为99 nM，并具有抗胆碱和抗炎作用。Obeticholic acid还可诱导细胞自噬(autophagy)。

 

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　　Obeticholic acid奥贝胆酸激动剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　Obeticholic acid奥贝胆酸(INT-747)增加了大鼠肝细胞中FXR调控基因的表达。奥贝胆酸(INT-747)降低了肝脏JNK-1和JNK-2的表达。奥贝胆酸(INT-747)(256μg/mL)显示出在所有测试

的菌株中完全抑制细菌生长的效果。在向Caco-2细胞的肠上皮添加INT-747后，肠道通透性保持不受影响，即使这些细胞已经暴露于IFN-γ下。

 

　　体内研究

 

　　奥贝胆酸（INT-747）(10 mg/kg/天)完全逆转了由E217α引发的胆汁淤积。奥贝胆酸（INT-747）的使用部分防止了由E217α引起的总胆汁酸产出的损害，通过增加β-MCA、TCDCA和TDCA的相对丰度。奥贝胆酸（INT-747）（10 mg/kg）和HS使动物的肺充血增加。INT-747并未改善HS饲养动物的肾病理状况。奥贝胆酸（INT-747）(5 mg/kg)显著提高了BDL大鼠的生存率。接受奥贝胆酸（INT-747）治疗的BDL大鼠显示出明显的选择性回肠表达孔闭合型claudin-1增加。在接受INT-747治疗的BDL大鼠中，回肠的ZO-1表达显著上调。

 

　　实验参考方法

 

　　动物实验

 

　　初始阶段，所有的动物（6周大）被放在一个标准的啮齿动物食物中进行一周。在将动物分组前，收集基线血液和尿液样本并测量基础血压（BP）。然后，将动物随机分为低盐（LS；n=9）或高盐（HS）饮食组。通过每日给予高盐饮食，在HS组内诱发高血压，并将该组细分为接受两种剂量INT-747的子组：低剂量（10 mg/kg/天；n=15）或高剂量（30 mg/kg/天；n=15），都在1%甲基纤维素中；或者是给予载体（在蒸馏水中的1%甲基纤维素；n=15），每天口服六周。同时，LS组也接受1%的甲基纤维素。在研究期间，按照以下描述，每周测量BP。