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Sorafenib(Bay 43-9006)

  Sorafenib (Bay 43-9006) 是一种有效的口服活性 Raf 抑制剂,对 Raf-1 和 B-Raf 的 IC50 分别为 6 nM 和 20 nM。Sorafenib 是一种多激酶抑制剂,对 VEGFR2,VEGFR3,PDGFRβ,FLT3 和 c-Kit 的 IC50 分别为 90 nM,15 nM,20 nM,57 nM 和 58 nM。Sorafenib 诱导细胞自噬 (autophagy)和凋亡(apoptosis),并具有抗肿瘤活性。Sorafenib 也是一种 ferroptosis 激动剂。
 
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  索拉非尼(BAY 43-9006)对 BRAFwt (IC50 = 22nm)、 BRAFV599E (IC50 = 38nm)、 VEGFR-2(IC50 = 90nm)、 VEGFR-3(IC50 = 20nm)、 PDGFR-β (IC50 = 57nm)、 c-KIT (IC50 = 68nm)和 Flt3(IC50 = 58nm)等生化指标也有抑制作用。在 mda-mb-231乳腺癌细胞中,索拉非尼完全阻断 MAPK 通路的激活。索拉非尼(Sorafenib)(0.01ー3μm)预孵育细胞,并剂量依赖性抑制基础 MEK 1/2和 ERK 1/2磷酸化(IC50、40和100nm 分别)
 
  MCE 尚未独立确认这些方法的准确性,仅供参考。
 
  索拉非尼在人类肿瘤异种移植模型中显示了广泛的口服抗肿瘤效果。口服索拉非尼7.5ー60毫克/千克。与对照组相比,治疗组没有致死性和体重减轻的增加。在6个模型中的5个,每天服用索拉非尼的口服给药(30到60毫克/千克) ,在治疗过程中产生完全的肿瘤停滞。二乙基亚硝胺组生存率为73.3% ,索拉非尼组为83.3% ,正常对照组为100% 。与正常对照组相比,DENA 组肝指数显著升高(1.51倍,p < 0.05) ,而 Sorafenib 组肝指数显著降低(p < 0.05)。索拉非尼组肝脏指数明显低于正常对照组   相关产品:Ferrostatin-1抑制剂
 
  MCE 尚未独立确认这些方法的准确性,仅供参考
 
  实验参考方法
 
  激酶分析
 
  为了检测复方对 RAF 激酶亚型的抑制作用,将索拉非尼加入 RAF-1(80ng)、 wt BRAF 或 V599E BRAF (80ng)与 MEK-1(1μg)的混合物中,在最终浓度为1% DMSO 的条件下,加入20mm Tris (ph8.2)、100mm NaCl、5mm mgcl2和0.15% β- 巯基乙醇。采用10μmγ-[33P ] ATP (400ci/mol)加入25μl,在32 ° c 培养25min,启动 RAF 激酶测定(最终体积为50μl)。磷酸化的 mek-1通过过滤到磷酸纤维素垫上获得,1% 的磷酸被用来洗去未结合的放射性。用微波加热干燥后,用 β- 平板计数器定量测定过滤结合放射性
 
  MCE 尚未独立确认这些方法的准确性,仅供参考。
 
  细胞分析
 
  将 mda-mb-231人乳腺癌细胞株在 DMEM 培养基(10% 热灭活 FCS)中以2 × 105细胞/孔的方式在12孔培养板上过夜培养。细胞用无血清培养基洗涤一次,用含有不同浓度 bay43-9006(0.01,0.03,0.1,0.3,1,3 μM)的0.1% 无脂肪酸 BSA 在0.1% DMSO 中培养120min,测定基础 pmek1/2,pERK 1/2,pPKB 的变化。用含0.1 mM 钒酸盐的 PBS 冷水洗涤细胞,并在含有蛋白酶抑制剂的1% Triton x-100溶液中裂解。用 SDS-PAGE 离心澄清裂解产物,转移到硝酸纤维素膜上,在 TBS-BSA 封闭,用抗 pmek 1/2(Ser217/Ser221; 1:1000)、抗 mek 1/2、抗 perk 1/2(Thr202/Tyr204; 1:1000)、抗 erk 1/2、抗 ppkb (Ser473; 1:1000)或抗 pkb 初级抗体进行检测。用辣根过氧化物酶(HRP)偶联的二级抗体制备印迹病毒,并用 Amersham ECL 试剂在 Amersham 超薄膜上制备。
 
  MCE 尚未独立确认这些方法的准确性,仅供参考。
 
  动物实验方法
 
  小鼠雌性 NCr-nu/nu 小鼠。荷有75至150毫克肿瘤的小鼠口服索拉非尼(7.5至60毫克/千克) ,连续给药9天。在每个模型中,索拉非尼产生剂量依赖性的肿瘤生长抑制,没有毒性证据,通过相对于对照动物的体重增加或药物相关的致死性来衡量。在抗肿瘤效果研究的同时,另外四组荷100ー200毫克肿瘤的小鼠口服给予载体或索拉非尼(30ー60毫克/千克) ,每天给药5天,这是治疗组产生完全肿瘤瘀血的最短治疗时间。本研究利用100ー120g 雄性白化大鼠。大鼠经过适应期后称体重,随机分为3组: 第1组(正常对照组,n = 10) ,每日给予运输工具8周。第2组(DENA 组,n = 15)单次静脉注射200mg/kg DENA。第3组(索拉非尼组,n = 12)口服索拉非尼,每日10mg/kg,连续2周,注射 DENA 后6周。在实验结束时(8周) ,大鼠被称重,用乙醚麻醉,杀死,解剖肝脏。新鲜的肝脏用冰冷的生理盐水洗两次,用干净的纸巾擦干,称重。肝脏指数计算为肝脏重量(g)/最终体重(g) × 100。肝脏分为五部分: 一部分用10% 的福尔马林保存以进行组织病理学检查,另一部分立即用液氮冷冻并储存在零下80摄氏度。
 
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